Inibidores da Síntese Proteica

Introdução: Inibidores da Síntese Proteica

 

  • Mecanismo Geral: Esta classe de antibióticos atua inibindo a produção de proteínas essenciais para o crescimento e sobrevivência da bactéria.

 

O alvo principal são os ribossomos bacterianos, que são diferentes dos ribossomos eucarióticos (humanos), permitindo seletividade.

Introdução: Inibidores da Síntese Proteica

 

  • Mecanismo Geral: Esta classe de antibióticos atua inibindo a produção de proteínas essenciais para o crescimento e sobrevivência da bactéria.
  • Classificação (Foco de Hoje):
    • Tetraciclinas e Glicilciclinas
    • Cloranfenicol
    • Macrolídeos e Cetolídeos
    • Lincosamidas (Clindamicina)
    • Estreptograminas (Quinupristina/Dalfopristina)
    • Oxazolidinonas (Linezolida)
    • Aminociclitóis (Espectinomicina)

Tetraciclinas e Glicilciclinas

Amplo Espectro com Retomada de Atividade

  • Visão Geral: As tetraciclinas (ex: doxiciclina, minociclina) são antibióticos clássicos de amplo espectro. As glicilciclinas (ex: tigeciclina) são análogos sintéticos que recuperam atividade contra cepas resistentes

     
  • Primeira linha (++): Arcanobacter sp., B. burgdorferi, Bartonella sp.,C. burnetii, C. trachomatis, Chlamydophila sp., Ehrlichia sp., Anaplasma sp., F. tularensis, K. granulomatis, Leptospira sp., M. pneumoniae, R. rickettsii.

Tetraciclinas e Glicilciclinas

Amplo Espectro com Retomada de Atividade

  • Visão Geral: As tetraciclinas (ex: doxiciclina, minociclina) são antibióticos clássicos de amplo espectro. As glicilciclinas (ex: tigeciclina) são análogos sintéticos que recuperam atividade contra cepas resistentes.
  • Agente Infeccioso e Espectro de Ação:
    • Bacteriostáticos.
    • Amplo espectro: Gram-positivos e Gram-negativos (aeróbios e anaeróbios).
    • Atípicas: Rickettsia, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Ureaplasma.
    • Espiroquetas: Borrelia (Doença de Lyme), Treponema pallidum (Sífilis).
    • Outros: Algumas micobactérias atípicas, Plasmodium spp..
    • MRSA: Doxiciclina e minociclina mantêm atividade; Tigeciclina ativa contra muitos microrganismos resistentes a tetraciclinas.
    • Limitações (Tigeciclina): Ineficaz contra Pseudomonas, Proteus, Providencia spp.

Tetraciclinas e Glicilciclinas

Farmacodinâmica, Farmacocinética e Reações Adversas

  • Farmacodinâmica (Mecanismo de Ação):
    • Ligam-se à subunidade ribossômica 30S bacteriana.
    • Impedem o acesso do aminoacil-tRNA ao sítio A, bloqueando a adição de aminoácidos à cadeia proteica.
       
  • Farmacocinética:
    • Absorção: Variável por via oral (doxiciclina e minociclina >95%, outras incompletas). Tigeciclina apenas IV.
    • Interação com Cátions: Absorção reduzida por cálcio, magnésio, ferro (laticínios, antiácidos, suplementos). Orientar espaçamento!
    • Distribuição: Ampla em tecidos e fluidos (fígado, baço, medula óssea, ossos, dentes). Atravessam barreira placentária e são encontradas no leite materno. Tigeciclina tem grande volume de distribuição.
    • Excreção: Renal e/ou biliar, variando entre os membros da classe. Doxiciclina, minociclina e tigeciclina geralmente não requerem ajuste para disfunção renal.

Tetraciclinas e Glicilciclinas

Reações Adversas:

  • Gastrintestinais: Náuseas, vômitos, diarreia, esofagite, úlceras esofágicas, colite pseudomembranosa.
     
  • Fotossensibilidade: Demeclociclina > outras.

  • Hepatotoxicidade: Mais com doses elevadas, IR, gravidez.
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  • Nefrotoxicidade: Podem agravar azotemia. Demeclociclina pode causar diabetes insípido nefrogênico.
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  • Coloração dos Dentes: Em crianças (< 8 anos) e fetos (durante a gestação).
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  • Depressão do Crescimento Ósseo: Em lactentes prematuros.
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  • Hipertensão Intracraniana (Pseudotumor Cerebral): Em lactentes.

  • Toxicidade Vestibular: Minociclina.

Tetraciclinas e Glicilciclinas

Contraindicações e Esquemas de Tratamento

  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade conhecida.
    • Gravidez e lactação.
    • Crianças menores de 8 anos (exceto para infecções graves como febre maculosa das Montanhas Rochosas, onde o benefício supera o risco de coloração dentária).
    • Insuficiência renal grave (atenção para alguns membros da classe).
    • Fármaco vencido (risco de Síndrome de Fanconi).

Tetraciclinas e Glicilciclinas

Doses, Posologias e Período de Tratamento (Exemplos):

  • Doxiciclina:
    • Adultos: 100 mg VO/IV a cada 12h (primeiro dia), depois 50-100 mg VO/IV a cada 12-24h.
    • Crianças (>8 anos): 4-5 mg/kg/dia (primeiro dia), depois 2-2,5 mg/kg 1-2x/dia.
    • Períodos: Variam amplamente (ex: 7-14 dias para pneumonia; 60 dias para profilaxia de antraz; semanas para sífilis terciária).
  • Tigeciclina:
    • Adultos: 100 mg IV (dose de ataque), depois 50 mg IV a cada 12h.
    • Ajuste: Reduzir dose em insuficiência hepática grave.
    • Indicações: Infecções de pele e tecidos moles não complicadas, infecções intra-abdominais complicadas.

Cloranfenicol

Poderoso, mas Reservado para Situações Específicas

  • Visão Geral: Antibiótico de amplo espectro, historicamente importante, mas seu uso é hoje restrito a infecções potencialmente fatais onde alternativas mais seguras falharam ou são contraindicadas, devido à toxicidade hematológica grave.
  • Agente Infeccioso e Espectro de Ação:
    • Bacteriostático para a maioria, bactericida para H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae.
    • Amplo: Bacilos Gram-negativos (H. influenzae, N. meningitidis, Brucella spp., Bordetella pertussis), anaeróbios (Bacteroides fragilis), Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia.
    • Sensibilidade variável para Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella).
    • Inativo: Pseudomonas aeruginosa.

Cloranfenicol

Poderoso, mas Reservado para Situações Específicas

Cloranfenicol

Farmacodinâmica, Farmacocinética e Toxicidade

  • Farmacodinâmica (Mecanismo de Ação):
    • Liga-se reversivelmente à subunidade ribossômica 50S bacteriana.
    • Inibe a enzima peptidiltransferase, impedindo a formação de ligações peptídicas e o alongamento da cadeia proteica.
    • Pode inibir a síntese de proteínas mitocondriais em células de mamíferos (semelhança dos ribossomos), especialmente em células eritropoiéticas.

Cloranfenicol

Farmacocinética:

  • Absorção: Absorção oral rápida (formulação oral não mais disponível nos EUA). Formulação IV é pró-fármaco (succinato).
  • Distribuição: Ampla, incluindo LCR (60% dos níveis plasmáticos), bile, leite materno, fluido placentário.
  • Metabolismo: Principalmente hepático (glicuronidação) para metabólito inativo.
  • Excreção: Renal do fármaco inalterado e metabólito.
  • Ajuste: Necessário em insuficiência hepática. Não necessário em insuficiência renal (mas monitorar níveis plasmáticos em neonatos e lactentes).

Cloranfenicol

Reações Adversas (Ponto Chave!):

  • Hematológicas (Mais Importante!):
    • Dose-relacionada e Reversível: Anemia, leucopenia, trombocitopenia (devido à inibição da síntese proteica mitocondrial).
    • Anemia Aplástica Idiosincrática: Rara (1:30.000), fatal em muitos casos, não dose-relacionada, pode levar a pancitopenia.
  • Síndrome do Bebê Cinzento: Em neonatos (especialmente prematuros) expostos a doses excessivas. Vômitos, recusa alimentar, respiração irregular, distensão abdominal, cianose, fezes esverdeadas, cor acinzentada, flacidez, hipotermia. Alta mortalidade. Devido à imaturidade hepática e renal.
  • Gastrintestinais: Náuseas, vômitos, diarreia.
  • SNC: Visão turva, parestesias digitais. Raro: encefalopatia, cardiomiopatia.

Cloranfenicol

Reações Adversas (Ponto Chave!):

  •  
  • Síndrome do Bebê Cinzento: Em neonatos (especialmente prematuros) expostos a doses excessivas.

Cloranfenicol

Contraindicações e Esquemas de Tratamento

  • Contraindicações:
    • História de anemia aplástica induzida por cloranfenicol.
    • Quando há alternativas mais seguras e eficazes.

Cloranfenicol

Doses, Posologias e Período de Tratamento (Exemplos):

  • Meningite Bacteriana:
    • Crianças: 50 mg/kg/dia IV, dividido em 4 doses a cada 6h (alternativa em casos de alergia grave a β-lactâmicos, especialmente em países em desenvolvimento).
  • Doenças por Rickettsia:
    • Adultos e Crianças: 50 mg/kg/dia IV, dividido a cada 6h. Doses mais altas (até 100 mg/kg/dia) em infecções graves por curto período.
    • Período: Continuar até melhora clínica e afebril por 24-48h.
  • Neonatos: Limitar dose a 25 mg/kg/dia.

 Macrolídeos e Cetolídeos

Agentes Respiratórios com Perfis Distintos

  • Visão Geral: Macrolídeos (eritromicina, claritromicina, azitromicina) são antibióticos bacteriostáticos. Cetolídeos (telitromicina) são derivados dos macrolídeos, com modificações estruturais para superar resistência.
  • Agente Infeccioso e Espectro de Ação:
    • Bacteriostáticos.
    • Eritromicina: Cocos Gram-positivos (Streptococcus), Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni.
    • Claritromicina/Azitromicina: Espectro ampliado, melhor atividade contra Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, H. pylori, M. avium-intracellulare, Toxoplasma gondii.
    • Telitromicina: Similar, mas com atividade contra S. pneumoniae e S. aureus macrolídeo-resistentes.

 Macrolídeos e Cetolídeos

Farmacodinâmica, Farmacocinética e Reações Adversas

  • Farmacodinâmica (Mecanismo de Ação):
    • Ligam-se reversivelmente à subunidade ribossômica 50S bacteriana.
    • Inibem a translocação (eritromicina) ou alteram a conformação ribossômica, impedindo a síntese proteica.
    • Cetolídeos superam mecanismos comuns de resistência a macrolídeos.

 Macrolídeos e Cetolídeos

Farmacocinética:

  • Absorção: Variável (Eritromicina base inativada pelo ácido gástrico; claritromicina e azitromicina boa oral).
  • Interações Alimentares: Eritromicina e azitromicina não devem ser tomadas com alimento. Claritromicina pode.
  • Distribuição: Ampla distribuição tecidual, com alta concentração intracelular (especialmente azitromicina em fagócitos e tecidos). Baixa penetração no LCR. Atravessam placenta e estão no leite materno.
  • Metabolismo/Excreção: Variável.
    • Eritromicina: Principalmente biliar. Sem ajuste renal.
    • Claritromicina: Hepático (metabólito ativo 14-hidroxi). Ajuste renal se ClCr < 30 mL/min.
    • Azitromicina: Principalmente biliar (metabólitos inativos). Longa meia-vida (40-68h). Sem ajuste renal.
    • Telitromicina: Hepático (CYP3A4). Sem ajuste renal/hepático leve-moderado.
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 Macrolídeos e Cetolídeos

Reações Adversas:

  • Gastrintestinais: Desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, diarreia (Eritromicina > outros; estimula motilidade GI).
  • Hepatotoxicidade: Hepatite colestática (Eritromicina estolato). Telitromicina associada a hepatotoxicidade grave, incluindo casos fatais.
  • Cardiotoxicidade: Prolongamento do intervalo QT, arritmias ventriculares (Torsades de Pointes) com eritromicina, claritromicina, telitromicina.
  • Comprometimento Auditivo Transitório: Com altas doses IV de eritromicina.
  • Distúrbios Visuais: Telitromicina (visão turva, diplopia, perda de consciência).
  • Exacerbação de Miastenia Gravis: Telitromicina.
  • Interações Medicamentosas: Eritromicina, claritromicina, telitromicina são inibidores de CYP3A4, potencializando outras drogas (carbamazepina, digoxina, teofilina, varfarina). Azitromicina tem menor potencial de interação.
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 Macrolídeos e Cetolídeos

Contraindicações e Esquemas de Tratamento

  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade conhecida.
    • Síndrome do QT longo congênita, uso concomitante de outros fármacos que prolongam o intervalo QT.
    • Miastenia gravis (para Telitromicina).
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 Macrolídeos e Cetolídeos

Doses, Posologias e Período de Tratamento (Exemplos):

  • Eritromicina (Base):
    • Adultos: 250-500 mg VO 4x/dia ou 500-1000 mg IV a cada 6h.
    • Crianças: 30-50 mg/kg/dia em 4 doses.
  • Claritromicina:
    • Adultos: 250-500 mg VO 2x/dia.
    • Crianças: 7,5 mg/kg VO 2x/dia.
  • Azitromicina:
    • Adultos (Pneumonia/Pele): 500 mg VO/IV (dia 1), depois 250 mg VO/IV 1x/dia por 4 dias.
    • DSTs: 1 g VO dose única.
    • Crianças (Otite/Pneumonia): 10 mg/kg (dia 1), depois 5 mg/kg/dia por 4 dias.
  • Telitromicina: 400 mg VO 1x/dia (usar com cautela devido à hepatotoxicidade).
     
  • Períodos: Variam (ex: 7-14 dias para pneumonia; 3-5 dias para algumas infecções respiratórias).
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Lincosamidas (Clindamicina)

Foco nos Anaeróbios

  • Visão Geral: Clindamicina é a principal lincosamida utilizada, conhecida por sua excelente atividade contra bactérias anaeróbias.
  • Agente Infeccioso e Espectro de Ação:
    • Bacteriostática.
    • Excelente atividade contra Anaeróbios: Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus, Peptococcus, Clostridium perfringens.
    • Cocos Gram-positivos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, estafilococos sensíveis à meticilina (MSSA).
    • Protozoários: Alternativa para Pneumocystis jirovecii (com primaquina) e Toxoplasma gondii (com pirimetamina).
    • Inativa: Bacilos Gram-negativos aeróbios, M. pneumoniae.
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Lincosamidas (Clindamicina)

Farmacodinâmica, Farmacocinética e Reações Adversas

  • Farmacodinâmica (Mecanismo de Ação):
    • Liga-se exclusivamente à subunidade ribossômica 50S bacteriana.
    • Suprime a síntese proteica. Compartilha local de ligação com macrolídeos e cloranfenicol.
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Lincosamidas (Clindamicina)

Farmacocinética:

  • Absorção: Quase completa por via oral. Alimento não interfere significativamente.
  • Distribuição: Ampla (incluindo osso, abscessos). Baixa penetração no LCR. Atravessa placenta. Alta ligação proteica (>90%). Acumula-se em macrófagos.
  • Metabolismo: Hepático (N-desmetilclindamicina e sulfóxido).
  • Excreção: Principalmente biliar (atividade antimicrobiana persiste nas fezes por 5 dias). Cerca de 10% na urina.
  • Ajuste: Pode ser necessário em insuficiência hepática grave.
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Lincosamidas (Clindamicina)

Reações Adversas:

  • Gastrintestinais: Diarreia (2-20%), colite pseudomembranosa (Clostridium difficile). Potencialmente fatal.
  • Hipersensibilidade: Erupções cutâneas (10%, mais comum em HIV), eritema multiforme (raro), anafilaxia (rara).
  • Hepáticas: Elevação reversível de transaminases.
  • Hematológicas: Granulocitopenia, trombocitopenia (raras).
  • Neuromuscular: Pode inibir transmissão neuromuscular, potencializando bloqueadores neuromusculares.
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Lincosamidas (Clindamicina)

Contraindicações e Esquemas de Tratamento

  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade conhecida.
    • Pacientes com colite pseudomembranosa pré-existente (relativa).
    • Recomendação de evitar em infecções profundas com microrganismos que exibem resistência induzível a macrolídeos (teste D positivo), devido ao risco de falha terapêutica.
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Lincosamidas (Clindamicina)

Doses, Posologias e Período de Tratamento (Exemplos):

  • Oral:
    • Adultos: 150-300 mg a cada 6h (infecções leves), 300-600 mg a cada 6h (infecções graves).
    • Crianças: 8-12 mg/kg/dia em 3-4 doses; para infecções graves 13-25 mg/kg/dia.
  • Parenteral (IV/IM):
    • Adultos: 1.200-2.400 mg/dia divididos em 3-4 doses (infecções graves).
    • Crianças: 15-40 mg/kg/dia em 3-4 doses (mínimo 300 mg/dia para infecções graves).
  • Períodos: Variam (ex: 10-14 dias para pneumonia; semanas para osteomielite).
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Estreptograminas (Quinupristina/Dalfopristina)

Ação Sinergica contra Gram-Positivos Resistentes

  • Visão Geral: Combinação de dois componentes (quinupristina e dalfopristina) em proporção 30:70, com atividade sinérgica e bactericida.
  • Agente Infeccioso e Espectro de Ação:
    • Gram-positivos: Staphylococcus aureus (incluindo MRSA), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus spp..
    • Enterococos: Ativo contra Enterococcus faecium (incluindo VRE), mas não contra Enterococcus faecalis.
    • Atípicas: Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp., Chlamydia pneumoniae.
    • Bactericida contra estreptococos e estafilococos; Bacteriostático contra E. faecium.
    • Inativo: Grande parte dos Gram-negativos.
  • Indicação principal: Infecções graves por E. faecium resistente à vancomicina (VRE).
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Estreptograminas

Farmacodinâmica, Farmacocinética e Reações Adversas

  • Farmacodinâmica (Mecanismo de Ação):
    • Ambos os componentes ligam-se à subunidade ribossômica 50S.
    • Quinupristina: Inibe o alongamento da cadeia polipeptídica.
    • Dalfopristina: Liga-se próximo à quinupristina, alterando a conformação ribossômica e potencializando a ligação da quinupristina, além de interferir diretamente na formação da cadeia polipeptídica.
    • A ação combinada é sinérgica e leva a atividade bactericida (exceto para E. faecium).
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Estreptograminas

OBRIGADO!