Pode levar a palidez, fraqueza, tontura, com ativação de reflexos simpáticos compensatórios (taquicardia reflexa, vasoconstrição).
Efeitos no Fluxo Sanguíneo Coronariano:
Vasodilatação direta das artérias coronarianas (principalmente vasos > 200 µm).
Aumento do fluxo colateral para regiões isquêmicas.
Restauram fluxo sanguíneo para regiões subendocárdicas.
Redução da demanda de O2 miocárdico pode levar a um equilíbrio do fluxo sanguíneo (fluxo em áreas não isquêmicas pode diminuir).
Efeitos nas Necessidades de O2 do Miocárdio:
Redução da tensão na parede ventricular (pré-carga e pós-carga).
Diminuição da frequência cardíaca e contratilidade (efeito indireto via reflexo).
Resultado final: Diminuem o consumo de O2 do miocárdio.
Nitratos Orgânicos - Mecanismo de Alívio da Angina e Outros Efeitos
Alívio da Angina:
Principalmente pela redução da demanda cardíaca de O2.
Redistribuição favorável do fluxo sanguíneo para o miocárdio subendocárdico isquêmico também contribui.
Dilatação coronariana direta é importante em vasospasmo.
Outros Efeitos:
Relaxam quase todos os músculos lisos: brônquico, trato biliar (vesícula, ductos, esfíncter de Oddi), trato gastrointestinal (esôfago).
Podem relaxar músculos ureteral e uterino (importância clínica incerta).
Aumentam GMP cíclico nas plaquetas, inibindo sua função.
Nitratos Orgânicos - Farmacocinética e Tolerância
Absorção, Destino e Excreção:
Nitroglicerina: Meia-vida 1-3 min (sublingual, aerossol). Metabólitos (dinitrato de glicerila) com meia-vida de 40 min. Metabolizada por aldeído desidrogenase mitocondrial.
Dinitrato de isossorbida: Meia-vida 45 min (sublingual). Metabólitos ativos (mononitratos) com meia-vida mais longa (3-6h).
5-Mononitrato de isossorbida: Não sofre metabolismo de primeira passagem significativo, maior biodisponibilidade oral. Meia-vida mais longa (60-120 mg/dia).
NO inalado: Ação na vasculatura pulmonar (rápida inativação por hemoglobina). Uso em hipertensão pulmonar neonatal.
Tolerância:
Exposição frequente/contínua a altas doses leva à atenuação dos efeitos farmacológicos.
Mecanismos: Redução da capacidade do músculo liso vascular de converter nitroglicerina em NO, depleção de grupos sulfidrila, geração de radicais livres, inativação da aldeído desidrogenase.
Pseudotolerância: Ativação de mecanismos extrínsecos (expansão de volume, ativação neuro-humoral).
Prevenção: Interrupção diária da terapia por 8-12h ("intervalo sem nitrato").
"Doença da segunda-feira": Tolerância em trabalhadores de explosivos que se perde no fim de semana e reaparece na volta ao trabalho.
Não interromper abruptamente em uso crônico devido ao risco de "rebote anginoso".
Nitratos Orgânicos - Toxicidade e Usos Terapêuticos
Toxicidade e Reações Adversas:
Cefaleia: Comum e intensa (geralmente diminui com a continuidade do tratamento).
Hipotensão postural: Tontura, fraqueza, síncope. Acentuada por álcool ou disfunção autônoma.
Exantema medicamentoso.
Interação com inibidores da PDE5 (sildenafila, tadalafila, vardenafila):
Contraindicado! Pode causar hipotensão extrema e fatal.
Inibidores da PDE5 aumentam GMPc, nitratos também. Combinação leva a acúmulo excessivo.
Evitar nitratos por 24h (sildenafila/vardenafila) ou mais (tadalafila) após uso de PDE5.
Usos Terapêuticos:
Angina:
Sublingual (nitroglicerina): Alívio rápido (1-2 min) de ataques agudos, profilaxia antes do esforço.
Oral (mononitrato de isossorbida): Profilaxia crônica.
Diidropiridinas: Nifedipino, anlodipino, felodipino, isradipino, nicardipino, nisoldipino, nimodipino (mais seletivos para o músculo liso vascular).
Interação com Canais: Ligam-se à subunidade α1 do canal de Ca2+ tipo L.
Antagonistas dos Canais de Ca2+ - Propriedades Farmacológicas: Efeitos Cardiovasculares
Ações no Tecido Vascular:
Todos relaxam o músculo liso arterial, mas têm pouco efeito sobre veias.
Diidropiridinas: Mais potentes vasodilatadores in vivo e in vitro.
Ações nas Células Cardíacas:
Verapamil/Diltiazem: Inotrópicos negativos mais proeminentes.
Diidropiridinas: Inotrópicos negativos diretos, mas frequentemente mascarados por taquicardia reflexa devido à vasodilatação periférica.
Verapamil/Diltiazem: Deprimem taxa de marca-passo do nodo SA e condução AV (fenômeno de dependência de frequência/uso).
Diidropiridinas: Pouco efeito direto nos nodos SA/AV em doses clínicas.
Efeitos Hemodinâmicos:
Diidropiridinas (ex: Nifedipino): Dilatação arterial periférica, aumento do fluxo sanguíneo, taquicardia reflexa e aumento do débito cardíaco (compensam inotropismo negativo). Anlodipino causa menos taquicardia reflexa.
Verapamil: Vasodilatador menos potente, efeitos cronotrópicos/dromotrópicos/inotrópicos negativos diretos. Bradicardia reflexa atenuada ou abolida.
Diltiazem: Efeitos semelhantes ao verapamil, mas com inotropismo negativo mais modesto.
Efeitos no Relaxamento Ventricular (Lusitropismo): Complexos e variáveis.
Antagonistas dos Canais de Ca2+ - Farmacocinética e Toxicidade
Farmacocinética:
Absorção oral quase completa, mas baixa biodisponibilidade (metabolismo de primeira passagem hepático).
Formas de liberação prolongada reduzem flutuações e taquicardia reflexa (nifedipino).
Ligação a proteínas plasmáticas (70-98%). Meias-vidas variam (1,3-64h).
Metabolismo hepático (CYP3A4), metabólitos podem ser ativos (desacetildiltiazem, norverapamil).
Ajustar doses em cirrose hepática ou idosos.
Toxicidade e Reações Adversas:
Diidropiridinas: Cefaleia, rubor, tontura, edema periférico (vasodilatação). Formulações de curta ação não recomendadas para uso crônico. Agravamento de isquemia (hipotensão excessiva, roubo coronariano, taquicardia reflexa).
Verapamil: Constipação (efeito colateral comum). Bradicardia, assistolia transitória, exacerbação de ICC (raras, com doses IV ou em pacientes com doença do nodo SA/AV, ou com beta-bloqueadores).
Interações: Verapamil IV com beta-bloqueadores é contraindicado (alto risco de bloqueio AV e depressão grave da função ventricular).
Podem aumentar concentrações de digoxina.
Antagonistas dos Canais de Ca2+ - Usos Terapêuticos
Angina Variante (de Prinzmetal): Fármacos de escolha (dilatam artérias coronárias e atenuam vasospasmo).
Angina por Esforço: Eficazes para reduzir ataques e melhorar tolerância ao exercício.
Melhoram a relação oferta/demanda de O2.
Diidropiridinas podem agravar angina se usadas sem beta-bloqueadores (taquicardia reflexa).
Combinação com beta-bloqueadores é comum e eficaz, especialmente diidropiridinas (não afetam condução AV). Verapamil/diltiazem com beta-bloqueadores requer cautela.
Angina Instável: Podem ser úteis se houver vasospasmo. Não há evidência suficiente de redução da mortalidade.
Diidropiridinas de curta ação não recomendadas.
Infarto do Miocárdio (IM):
Não há evidência de benefício no tratamento inicial ou prevenção secundária.
Nifedipino de curta ação teve efeito prejudicial.
Diltiazem e verapamil podem reduzir reinfarto em pacientes que não toleram beta-bloqueadores.
Outros Usos:
Antiarrítmicos (Capítulo 29).
Hipertensão (Capítulo 27).
Insuficiência Cardíaca (Capítulo 28).
Profilaxia de enxaquecas (verapamil).
Doença de Raynaud.
Interrupção de trabalho de parto pré-termo.
Vasospasmo cerebral (nimodipino).
Antagonistas do Receptor β-Adrenérgico (na Isquemia Miocárdica)
Eficácia:
Reduzem gravidade e frequência de angina por esforço.
Melhoram sobrevida pós-IM.
Não são úteis em angina vasoespástica (podem piorar se usados isoladamente).
Mecanismo:
Redução do consumo de O2 do miocárdio:
Efeito cronotrópico negativo (diminuem FC, especialmente no exercício).
Redução da pressão arterial (especialmente sistólica no exercício).
Aumento do fluxo para regiões isquêmicas.
Fatores Adversos (em alguns pacientes):
Reduções na FC e contratilidade aumentam o período de ejeção sistólica e volume diastólico final do VE → podem aumentar consumo de O2.
Em pacientes com reserva cardíaca limitada: bloqueio β pode causar profunda redução da função VE.
Uso Clínico:
Angina Instável: Eficazes na redução de episódios isquêmicos recorrentes e risco de progressão para IM. Usar com cautela se vasospasmo.
Infarto do Miocárdio: Melhoram controle da mortalidade. Administrar no início e indefinidamente se tolerado.
Comparação das Estratégias Terapêuticas Antianginosas
Abordagem Individualizada: Avaliar população, patofisiologia e estágio da doença.
Diretrizes ACC/AHA:
Ácido acetilsalicílico e beta-bloqueador (história de IM).
IECA em coronariopatia com disfunção VE e/ou diabetes.
Terapia para hipercolesterolemia.
Nitratos e antagonistas de Ca2+ para sintomas.
Terapia Combinada:
Nitratos e β-bloqueadores: Muito eficazes na angina de esforço. β-bloqueadores atenuam taquicardia reflexa dos nitratos; nitratos atenuam aumento do volume diastólico final do VE dos β-bloqueadores.
Bloqueadores de Ca2+ e β-bloqueadores: β-bloqueadores são 1ª linha. Adição de bloqueador de Ca2+ se angina não controlada (especialmente se componente vasospástico). Diidropiridinas podem ser combinadas mais facilmente com β-bloqueadores (não atrasam condução AV).
Bloqueadores de Ca2+ e Nitratos: Proporcionam alívio adicional. Nitratos reduzem pré-carga, bloqueadores de Ca2+ reduzem pós-carga. Risco de vasodilatação/hipotensão excessiva.
Terapia Tripla (β-bloqueadores + bloqueadores de Ca2+ + nitratos): Pode fornecer alívio em casos refratários, mas aumenta a incidência de efeitos colaterais. Cautela com verapamil/diltiazem + β-bloqueadores.
Agentes Antiplaquetários, Anti-Integrina e Antitrombóticos
Ácido Acetilsalicílico (AAS): Reduz incidência de IM e morte em angina instável.
Tienopiridinas (Clopidogrel, Prasugrel): Reduzem mortalidade em síndromes coronarianas agudas (adicionados ao AAS).
Heparina: Reduz sintomas e evita IM em angina instável.
Inibidores da Trombina (Hirudina, Bivalirudina): Inibem trombina diretamente.
Inibidores do Receptor GPIIb/IIIa Plaquetário (Abciximabe, Tirofibana, Eptifibatida): Eficazes na prevenção de complicações de intervenções coronarianas percutâneas (PCI) e no tratamento de síndromes coronarianas agudas.
Tratamento da Claudicação e Doença Vascular Periférica
Contexto: Muitos pacientes com doença vascular periférica também têm doença da artéria coronariana.
Terapias Eficazes:
Antiplaquetários: AAS, clopidogrel, ticlopidina.
IECA.
Estatinas.
Modificações no Estilo de Vida: Exercícios físicos, reabilitação, cessação do tabagismo são fundamentais.
Cilostazol: Inibidor da PDE3 (vasodilatador, inibe agregação plaquetária). Melhora sintomas de claudicação, mas contraindicado em insuficiência cardíaca (risco de morte súbita).
Terapia Dispositivo-farmacológica: Stents Eluidores de Fármacos
Stents Intracoronarianos: Melhoram angina e reduzem eventos adversos.
Reestenose Luminal: Principal limitação da eficácia prolongada (proliferação de músculo liso).
Stents Eluidores de Fármacos:
Utilizam fármacos antiproliferativos (paclitaxel, sirolimo) para inibir proliferação celular.
Reduzem visivelmente a taxa de reestenose em comparação com stents de "metal simples".
Terapia Antiplaquetária Prolongada:
Clopidogrel (por vários meses) + AAS (indefinidamente).
Necessária devido ao risco de trombose tardia do stent (mesmo meses após inserção).
Aumenta o risco de sangramento.
Terapia da Hipertensão - Introdução e Fisiopatologia
Hipertensão: Doença cardiovascular mais comum. A prevalência aumenta com a idade.
Consequências:
Acidente vascular encefálico (AVE).
Doença arterial coronariana (DC).
Infarto do Miocárdio (IM), morte súbita cardíaca.
Insuficiência cardíaca, insuficiência renal, aneurisma dissecante da aorta.
Emergências Hipertensivas: Casos com risco de vida (encefalopatia, insuficiência renal), exigem redução imediata da PA.
Lesão de Órgão-Alvo: Hipertrofia ventricular esquerda, alterações na retina indicam pior prognóstico.
Terapia da Hipertensão - Princípios Gerais
Objetivo: Reduzir o risco cardiovascular.
Terapia Não Farmacológica (Primeira Linha):
Perda de peso (em sobrepeso/obesidade).
Restrição de sódio na alimentação.
Aumento do exercício aeróbico.
Moderação no consumo de álcool.
Terapia Farmacológica:
Reduz a morbidade e mortalidade da DCV.
Reduz AVE, IC, insuficiência renal. O impacto no IM pode ser menos influente.
Mecanismos de Ação dos Fármacos:
Redução da resistência vascular periférica.
Redução do débito cardíaco (inibição contratilidade, redução pressão de enchimento).
Combinação de Fármacos:
O uso simultâneo de diferentes classes é comum para controle eficaz da PA e redução de efeitos adversos.
Não se pode prever a resposta individual a um fármaco.
Fatores de Variação: Origem racial, idade influenciam a probabilidade de resposta.
Diuréticos (na Hipertensão)
Classe Mais Usada: Tiazídicos (hidroclorotiazida, clortalidona).
Mecanismo:
Inicial: Redução do volume extracelular, queda do débito cardíaco.
Crônico: Redução da resistência vascular periférica (o débito cardíaco retorna ao normal).
Uso Clínico:
Monoterapia para hipertensão estágio 1 (em muitos casos).
Potencializam outros anti-hipertensivos.
Clortalidona: Meia-vida mais longa, maior eficácia anti-hipertensiva (especialmente à noite) que hidroclorotiazida.
Dose: Máximo de 25 mg/dia (hidroclorotiazida ou clortalidona) como monoterapia. Se não houver controle, adicionar outro fármaco. Doses maiores em hipertensão grave e refratária.
Ineficazes se TFG < 30 mL/min (exceto metolazona).
Efeitos Adversos:
Perda de K+: Risco de hipopotassemia (pode potencializar arritmias).
Disfunção erétil.
Gota (hiperuricemia).
Hiponatremia grave.
Hipercalcemia.
Aumento de triglicerídeos e LDL, intolerância à glicose.
Outros Diuréticos:
De Alça (furosemida): Úteis em insuficiência renal.
Poupadores de K+ (amilorida, espironolactona): Usados em combinação para prevenir hipopotassemia. Risco de hiperpotassemia.
Interações: AINEs reduzem o efeito anti-hipertensivo.
Agentes Simpatolíticos (na Hipertensão)
Antagonistas do Receptor β-Adrenérgico:
Mecanismo: Reduzem contratilidade miocárdica, frequência cardíaca, débito cardíaco. Bloqueiam receptores β no aparelho justaglomerular, reduzindo secreção de renina.
Efeitos Adversos: Evitar em asma, disfunção SA/AV. Aumentam risco de reações hipoglicêmicas. Síndrome de retirada abrupta (hipertensão de rebote).
Usos: Eficazes em todos os níveis de hipertensão. Preferidos em pacientes com IM, cardiopatia isquêmica, ICC.
Antagonistas do Receptor α1-Adrenérgico (prazosina, terazosina, doxazosina):
Mecanismo: Reduzem resistência arteriolar e aumentam capacitância venosa.
Efeitos Adversos: Hipotensão postural (fenômeno de primeira dose).
Usos: Principalmente com outros agentes. Atrativos em pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB).
Antagonistas α- e β-Adrenérgicos Mistos (Labetalol, Carvedilol):
Labetalol: Útil em emergências hipertensivas (IV).
Carvedilol: Aprovado para hipertensão e ICC sintomática.
Agentes de Ação Central (Metildopa, Clonidina, Guanabenzo, Guanfacina):
Estimulam receptores α2-adrenérgicos no tronco cerebral, reduzindo efluxo simpático.
Metildopa: Preferida na hipertensão durante a gravidez. EA: sedação, depressão, hepatotoxicidade, teste de Coombs positivo.
Clonidina: EA: sedação, xerostomia, hipotensão postural. Síndrome de retirada com interrupção súbita (hipertensão de rebote).
Antagonistas dos Canais de Ca2+ (na Hipertensão)
Mecanismo: Relaxam o músculo liso arterial, reduzindo a resistência vascular periférica.
Efeitos:
Diidropiridinas podem causar taquicardia reflexa. Verapamil/diltiazem têm efeitos cronotrópicos negativos que atenuam isso.
Eficazes como monoterapia ou em combinação.
Fórmulas de liberação imediata de diidropiridinas não são recomendadas para hipertensão crônica.
Benefícios: Mais eficazes em idosos e afro-americanos. Úteis em hipertensão sistólica isolada.
Clevidipino: Nova diidropiridina para uso intravenoso em hipertensão grave ou perioperatória.
Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (IECA)
Mecanismo: Reduzem os níveis de Angiotensina II (AngII), inibindo sua formação.
Benefícios:
Eficazes na hipertensão e em pacientes com diabetes (reduzem progressão da glomeruloesclerose).
Benefícios em coronariopatia (após IM, melhora função ventricular).
Potencializam diuréticos (diminuem produção de aldosterona).
Efeitos Adversos:
Angioedema: Raro, mas grave.
Tosse seca: Comum.
Hiperpotassemia: Risco aumentado com diuréticos poupadores de K+, AINEs, suplementos de K+.
Disfunção renal: Contraindicados na gravidez. Reduzem filtração glomerular em estenose bilateral da artéria renal.
Farmacocinética: Maioria aprovada para dose diária única.
Respostas: Caucasianos jovens e de meia-idade respondem melhor.
Antagonistas do Receptor AT1 (BRA) e Inibidores Diretos da Renina
Antagonistas do Receptor AT1 (BRA - Losartano, Candesartano, etc.):
Mecanismo: Bloqueiam os efeitos da AngII ao se ligarem ao receptor AT1.
Vantagens: Menos tosse e angioedema que IECA (não afetam bradicinina).
Efeitos Adversos: Semelhantes aos IECA (hipotensão, hiperpotassemia, disfunção renal). Contraindicados na gravidez.
Uso: Tão eficazes quanto IECA. Não recomendado combinar IECA e BRA para hipertensão.
Inibidores Diretos da Renina (Alisquireno):
Mecanismo: Inibe a capacidade da renina de produzir AngI.
Eficácia: Reduz a pressão arterial.
Uso: Agente complementar, sem evidência de benefício na prevenção de desfechos cardiovasculares em comparação com fármacos mais estabelecidos.
Efeitos Adversos: Diarreia, angioedema. Contraindicado na gravidez.
Vasodilatadores (na Hipertensão)
Hidralazina:
Mecanismo: Relaxa diretamente o músculo liso arteriolar.