Função Renal Essencial: O rim filtra o volume do fluido extracelular 16 vezes ao dia, regulando precisamente o volume e a composição de eletrólitos através de secreção e reabsorção.
Impacto de Doenças: Hipertensão, insuficiência cardíaca e renal, síndrome nefrótica e cirrose podem desequilibrar essa regulação.
Diuréticos: Aumentam o fluxo de urina e a excreção de Na+, corrigindo volume e composição.
Regulação da Osmolalidade: Controlada por mecanismo homeostático que ajusta a captação e excreção de água, prevenindo desvios fatais na osmolalidade plasmática.
Anatomia e Fisiologia Renal – O Néfron
Unidade Básica: O néfron, composto por um glomérulo (aparato filtrante) conectado a um longo túbulo.
Número: Cada rim humano possui 1 milhão de néfrons.
Subdivisões:
Baseadas na localização axial e morfologia das células epiteliais.
Filtração Glomerular
Processo: Parte da água do plasma é forçada através de um filtro nos capilares glomerulares.
Barreira Filtrante:
Células endoteliais fenestradas.
Membrana basal.
Diafragmas de filtração em fenda (células epiteliais).
Resultado: Solutos pequenos e água fluem para o espaço urinário (de Bowman), enquanto macromoléculas são retidas.
Taxa de Filtração Glomerular (TFGNU): Função da pressão hidrostática nos capilares (PGC), no espaço de Bowman (T), pressão osmótica coloidal nos capilares (GC) e coeficiente de ultrafiltração (Kf).
Visão Geral da Função do Néfron
Objetivo: Filtrar grandes volumes de plasma, reabsorver substâncias essenciais e secretar/eliminar o que não é necessário.
Volume: 120 mL/min de ultrafiltrado, mas apenas 1 mL/min de urina.
Reabsorção Eficiente: > 99% do ultrafiltrado é reabsorvido.
Custo Energético Elevado: Rins consomem 7% do oxigênio total do corpo (apesar de 0,5% do peso corporal).
Segmentos Tubulares – Túbulo Proximal
Localização: Próximo à cápsula de Bowman, com um caminho tortuoso até a medula renal.
Subdivisões: S1, S2 e S3 (baseadas na morfologia celular).
Reabsorção: 65% do Na+ filtrado é reabsorvido.
Permeabilidade à Água: Alta, resultando em reabsorção isotônica.
Segmentos Tubulares – Alça de Henle
Morfologia: Entre as faixas da medula externa, o túbulo se torna o Ramo Descendente Delgado (RDD), forma uma volta e depois o Ramo Ascendente Delgado (RAD). Na junção córtico-medular, se torna o Ramo Ascendente Espesso (MTAL, CTAL, segmento pós-macular).
Permeabilidade:
RDD: Muito permeável à água, baixa permeabilidade a NaCl e ureia.
RAD: Permeável a NaCl e ureia, impermeável à água.
Ramo Ascendente Espesso: Reabsorve ativamente NaCl, impermeável à água e ureia.
Reabsorção: Aproximadamente 25% do Na+ filtrado é reabsorvido na alça de Henle, principalmente no ramo ascendente espesso (alta capacidade).
Retroalimentação Tubuloglomerular (RTG)
Mácula Densa: Localizada no ramo ascendente espesso, entre arteríolas aferente e eferente. Sente as concentrações de NaCl que saem da alça de Henle.
Mecanismo: Se [NaCl] alta, mácula densa envia sinal químico (adenosina/ATP) para arteríola aferente → constrição → redução de PGC e QA → redução da TFGNU.
Função: Mecanismo homeostático que protege contra perda de sal e volume.
Outra Função: Regula a liberação de renina das células justaglomerulares adjacentes.
Localização: Após a mácula densa, o túbulo muda para TCD.
"Segmento Diluente": Juntamente com o ramo ascendente espesso, transporta ativamente NaCl e é impermeável à água, resultando em fluido tubular hipotônico.
Subdivisões (TCD1 e TCD2):
TCD1: Expressa cotransportador de NaCl sensível a tiazidas, mas não transportadores de Ca2+.
TCD2: Expressa proteínas de transporte de Ca2+ e canais epiteliais de Na+ sensíveis à amilorida.
Sistema de Ductos Coletores
Composição: Túbulo conector + túbulo coletor inicial + ducto coletor cortical + ductos coletores da medula externa e interna.
Função Principal: Área de controle final da composição e volume do ultrafiltrado.
Modulação Hormonal:
Aldosterona: Modula os ajustes finais na composição de eletrólitos.
Hormônio Antidiurético (ADH): Modula a permeabilidade à água.
Medula Renal: Porções distais passam pela medula hipertônica.
Sem ADH: Ductos impermeáveis à água → urina diluída.
Com ADH: Ductos permeáveis à água → reabsorção de água.
Hipertonicidade Medular e Multiplicador de Contracorrente
Papel Vital: Essencial para a capacidade de mamíferos e aves de concentrar a urina (adaptação terrestre).
Hipótese do Multiplicador de Contracorrente Passiva:
Início: Transporte ativo de NaCl no ramo ascendente espesso → concentra NaCl no interstício da medula externa.
Ramo Ascendente: Impermeável à água, dilui o fluido tubular.
Ductos Coletores: Água é extraída se ADH presente.
Ureia: Concentrada no fluido tubular (ductos corticais e medula externa são pouco permeáveis à ureia). Ducto coletor da medula interna é permeável à ureia → difunde para a medula interna.
RDD: Impermeável a sal e ureia, água é extraída pelo interstício hipertônico, concentrando NaCl no fluido tubular do RDD.
RAD: NaCl difunde para fora, contribuindo para hipertonicidade medular.
Mecanismos Gerais de Transporte Epitelial Renal
Sete Mecanismos Básicos:
Fluxo Convectivo: Solutos "arrastados" pelo fluxo de água.
Difusão Simples: Solutos lipofílicos através da membrana.
Difusão Mediada por Canal: Soluto através de um poro.
Difusão Mediada por Carreador (Facilitada/Uniporte): Soluto ligado à proteína integral, no sentido do gradiente eletroquímico.
Transporte Mediado por ATP (Ativo Primário): Hidrólise de ATP acoplada a mudanças conformacionais, movendo soluto contra gradiente.
Simporte (Cotransporte): Dois solutos na mesma direção (ex: Na+-glicose).
Antiporte (Contratransporte): Dois solutos em direções opostas (ex: Na+-H+).
Transporte Ativo Secundário: Energia do gradiente eletroquímico de um soluto (geralmente Na+) é usada para mover outros solutos contra seus gradientes via simporte ou antiporte.
Modelo Geral de Transporte Tubular Renal
Bomba de Sódio (Na+/K+-ATPase): Na membrana basolateral, hidrolisa ATP → transporta Na+ para o interstício, K+ para dentro da célula → estabelece gradiente eletroquímico para Na+.
Movimento de Na+ para a Célula:
Através de canais de Na+ na membrana luminal (no sentido do gradiente).
Através de simportes na membrana luminal (cotransporte de solutos contra seus gradientes, ex: Na+-glicose, Na+-fosfato, Na+-aminoácido).
Antiportes (ex: Na+-H+) deslocam Na+ para o lúmen.
Saída de Na+ da Célula: Para o interstício via bomba de Na+ ou simportes/antiportes basolaterais.
Acúmulo de Solutos: No espaço intercelular, cria diferencial de pressão osmótica.
Movimento de Água: Em epitélio permeável, água se desloca por osmose para o espaço intercelular (via transcelular e paracelular), "arrastando" solutos.
Movimento de Solutos: Solutos permeáveis movem-se para o interstício (via transcelular e paracelular). Solutos impermeáveis permanecem no lúmen e são excretados.
Fluxo em Massa: Solutos e água se acumulam no espaço intercelular, elevando pressão hidrostática → fluxo para os capilares peritubulares.
Mecanismo de Secreção de Ácidos e Bases Orgânicos
Função Renal: Principal órgão na eliminação de substâncias orgânicas.
Entrada nos Túbulos: Filtração glomerular ou secreção ativa direta no túbulo proximal.
Sistemas de Transporte (Referência: Figura 25-4):
Ácidos Orgânicos: Sistema muito eficiente.
Bases Orgânicas: Sistema igualmente eficiente, mas separado.
Fonte de Energia: Ambos os sistemas dependem da bomba de sódio basolateral, envolvendo transporte ativo secundário e terciário, e difusão facilitada.
Diversidade: Pelo menos nove transportadores para ácidos orgânicos e cinco para bases orgânicas.
Transportadores de Ânion Orgânico (TAOs): Contratransportam ânions orgânicos com dicarboxilatos.
Planeamento Renal de Ânions e Cátions Específicos
Cloreto (Cl-):
Acompanha a reabsorção de Na+.
Paracelular: Túbulo proximal e ramo ascendente espesso (junções apertadas).
Transcelular (Membrana Luminal): Antiporte com formato e oxalato (proximal), simporte Na+/K+ (ramo ascendente), simporte Na+ (TCD), antiporte HCO3- (ductos coletores).
~89% reabsorvidos no túbulo proximal (difusão, arraste de solvente) e ramo ascendente espesso (difusão, via paracelular).
TCD e ductos coletores secretam K+ (via mediada por canal).
Aldosterona modula secreção de K+.
Diferença de potencial transepitelial direciona reabsorção/secreção.
Cálcio (Ca2+):
~70% filtrado reabsorvido no túbulo proximal (difusão passiva paracelular).
~25% reabsorvido no ramo ascendente espesso (via paracelular, reabsorção transcelular ativa modulada por PTH).
Restante reabsorvido no TCD (via transcelular: influxo passivo por canais TRPVS, extrusão por Ca2+-ATPase ou permutador Na+/Ca2+).
Fosfato Inorgânico (Pi):
80% reabsorvido no túbulo proximal.
Simporte Na+-Pi (energia do gradiente de Na+), inibido por PTH.
Sai pela membrana basolateral por sistema pouco compreendido.
Magnésio (Mg2+):
20-25% reabsorvidos no túbulo proximal, 5% no TCD e ductos coletores.
Principalmente reabsorvido no ramo ascendente espesso (via paracelular).
Movimento transcelular: antiporte Na+-Mg2+ ou Mg2+-ATPase basolateral.
Bicarbonato (HCO3-) e Prótons (H+): Rins importantes na reabsorção de HCO3- e secreção de H+ (equilíbrio ácido-base).
Princípios da Ação Diurética
Definição: Fármacos que aumentam o fluxo de urina e a excreção de Na+ (natriurese) e um ânion acompanhante (geralmente Cl-).
Objetivo Clínico: Reduzir o volume de fluido extracelular (VFEC) diminuindo o teor total de NaCl no corpo.
Balanço de Na+:
Positivo: Sobrecarga de volume, edema pulmonar.
Negativo: Depleção de volume, colapso cardiovascular.
Freio Diurético (Referência: Figura 25-5):
A natriurese induzida por diuréticos é finita.
Mecanismos compensatórios renais (ativação do SNS, SRAA, redução da pressão arterial, hipertrofia celular, aumento da expressão de transportadores, hormônios natriuréticos) equilibram a excreção com a captação de Na+.
Classificação: Historicamente por local de ação, eficácia ou química; neste capítulo, por mecanismo de ação.
Efeitos Adicionais: Diuréticos também modificam o controle renal de K+, H+, Ca2+, Mg2+, HCO3-, HPO4- e ácido úrico. Podem alterar a hemodinâmica renal.
(Referência: Quadro 25-1 para comparação dos efeitos gerais).
Inibidores da Anidrase Carbônica (IACs) – Introdução
Protótipo: Acetazolamida.
Uso como Diurético: Limitado.
Importância: Fundamental no desenvolvimento de conceitos em fisiologia e farmacologia renal.
Química:
Descoberta da sulfanilamida como inibidor de anidrase carbônica.
Acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida.
Característica comum: núcleo de sulfonamida não substituído (Quadro 25-2).
Inibidores da Anidrase Carbônica – Mecanismo e Local de Ação
Enzima: Anidrase carbônica (AC) presente no túbulo proximal (membranas luminal e basolateral, citoplasma).
Função da AC: Papel fundamental na reabsorção de NaHCO3 e secreção ácida.
Mecanismo (Túbulo Proximal - Referência: Figura 25-6):
Antiporte Na+-H+ (NHE) na membrana luminal transporta H+ para o lúmen.
H+ reage com HCO3- filtrado para formar H2CO3.
AC na borda em escova acelera a decomposição de H2CO3 em CO2 e água.
CO2 difunde para a célula, reage com água (catalisado por AC citoplasmática) para formar H2CO3.
H2CO3 ioniza em H+ e HCO3-.
Simporte Na+-HCO3- (NBC) na membrana basolateral transporta HCO3- para o interstício.
Efeito Global: Transporte de NaHCO3 do lúmen para o interstício (reabsorção isotônica).
Ação dos IACs: Inibem AC ligadas à membrana e citoplasmáticas → anulação da reabsorção de NaHCO3 no túbulo proximal.
Segundo Local: Sistema de ductos coletores (envolvido na secreção de ácido titulável).
Inibidores da Anidrase Carbônica – Efeitos na Excreção Urinária
Aumento Rápido: Na excreção urinária de HCO3- (até 35% da carga filtrada).
pH Urinário: Aumenta para cerca de 8.
Resultante: Desenvolvimento de acidose metabólica.
Excreção de Na+ e K+:
Pequeno aumento na excreção de Cl-, sendo HCO3- o principal ânion excretado.
Fração de excreção de Na+ até 5%.
Fração de excreção de K+ até 70% (secundário à liberação elevada de Na+ no néfron distal, potencialização da secreção de K+ dependente do fluxo, ativação SRAA).
Outros Íons: Aumentam excreção de fosfato (mecanismo desconhecido), pouco efeito em Ca2+ ou Mg2+.
Efeito Autolimitante: Acidose metabólica resultante reduz a carga filtrada de HCO3-.
Inibidores da Anidrase Carbônica – Hemodinâmica e Outras Ações
Hemodinâmica Renal:
Aumentam a liberação de solutos para a mácula densa → ativam RTG.
Aumentam resistência da arteríola aferente → reduzem Fluxo Sanguíneo Renal (FSR) e Taxa de Filtração Glomerular (TFG).
Outras Ações (AC em outros tecidos):
Olhos: Reduzem formação de humor aquoso → diminuem pressão intraocular (principal uso).
SNC: Parestesias e sonolência. Eficazes na epilepsia (produção de acidose metabólica e ações diretas no SNC).
Eritrócitos: Aumentam níveis de CO2 nos tecidos periféricos, reduzem CO2 no gás expirado.
Gástrico: Grandes doses reduzem secreção de ácido gástrico (sem uso terapêutico).
Vascular: Vasodilatação (abertura de canais de K+ ativados por Ca2+).
Inibidores da Anidrase Carbônica – Farmacocinética, Toxicidade e Usos
Farmacocinética:
Ligam-se intensamente à AC.
Eliminação renal do fármaco intacto.
Meia-vida 6-14 horas (Quadro 25-2).
Toxicidade/Efeitos Adversos:
Raros graves. Derivados de sulfonamida: depressão de medula óssea, toxicidade cutânea, lesões renais, reações alérgicas.
Sonolência, parestesias.
Secundários à alcalinização da urina ou acidose metabólica:
Encefalopatia hepática (contraindicados em cirrose).
Cálculos de fosfato de cálcio em urina alcalina.
Piora de acidose metabólica/respiratória (contraindicados em acidose hiperclorêmica ou DPOC grave).
Redução da excreção de bases orgânicas fracas.
Usos Terapêuticos:
Glaucoma de ângulo aberto (principal indicação).
Epilepsia (tolerância rápida).
Doença de altitude elevada (profilaxia).
Paralisia periódica familiar.
Correção de alcalose metabólica induzida por diuréticos.
Diuréticos Osmóticos – Introdução
Características: Agentes livremente filtrados no glomérulo, com limitada reabsorção tubular, farmacologicamente inertes.
Administração: Em doses altas para aumentar significativamente a osmolalidade do plasma e do fluido tubular.
Exemplos: Glicerina, Isossorbida, Manitol, Ureia (não disponível nos EUA).
Diuréticos Osmóticos – Mecanismo e Local de Ação
Mecanismo Principal:
Principalmente na alça de Henle, com ação no túbulo proximal.
Solutos não reabsorvíveis limitam a osmose da água para o interstício.
Reduzem a tonicidade medular (ao extrair água dos compartimentos intracelulares e inibir liberação de renina, aumentando FSR e removendo NaCl/ureia da medula).
A redução da tonicidade medular diminui a extração de água do RDD, concentrando NaCl no fluido tubular.
Interferem nos processos de transporte no ramo ascendente espesso (inibem reabsorção de Mg2+).
Diuréticos Osmóticos – Efeitos e Hemodinâmica
Excreção Urinária: Aumentam a excreção de quase todos os eletrólitos (Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO3-, fosfato).
Hemodinâmica Renal:
Aumentam o FSR (dilatam arteríola aferente, diluem plasma).
Aumentam a TFGNU superficial, mas a TFG total sofre pouca alteração.
Diuréticos Osmóticos – Farmacocinética, Toxicidade e Usos
Farmacocinética:
Glicerina, isossorbida: Via oral.
Manitol, ureia: Via intravenosa.
Meias-vidas curtas.
Toxicidade/Efeitos Adversos:
Expansão do VFEC (por extrair água dos compartimentos intracelulares) → edema pulmonar (em IC/congestão).
Hiponatremia (cefaléia, náuseas, vômitos).
Hipernatremia e desidratação (perda excessiva de água).
Redução da pressão intraocular (glaucoma agudo, pré/pós-cirurgia ocular).
Redução de edema e massa cerebral (pré/pós-neurocirurgia).
Inibidores do Simporte Na+-K+-2Cl- (Diuréticos de Alça) – Introdução
Eficácia: Muito eficazes, também chamados de alta potência.
Razões para Eficácia:
25% da carga de Na+ filtrada é reabsorvida no ramo ascendente espesso.
Segmentos distais não conseguem recuperar o fluxo rejeitado.
Química:
Furosemida, Bumetanida (contêm núcleo de sulfonamida).
Ácido Etacrínico (derivado do ácido fenoxiacético).
Torsemida (sulfonilureia).
Diuréticos de Alça – Mecanismo e Local de Ação
Local Principal: Ramo ascendente espesso da alça de Henle.
Mecanismo:
Inibem o simporte Na+-K+-2Cl-, paralisando o transporte de sal neste segmento.
O simporte aproveita a energia do gradiente eletroquímico de Na+ (estabelecido pela bomba basolateral de Na+) para transportar K+ e Cl- para dentro da célula.
Canais de K+ (ROMK) na membrana luminal reciclam K+.
Canais de Cl- (CLC-Kb) na membrana basolateral permitem a saída de Cl-.
A inibição anula a diferença de potencial transepitelial (lúmen positivo), que repele cátions (Na+, Ca2+, Mg2+) para o interstício (via paracelular).
Mecanismo Molecular: Desconhecido, mas evidência sugere ligação ao local de Cl- no domínio transmembranal.
Geneologia: Mutações no simporte Na+-K+-2Cl- ou em canais K+/Cl- causam Síndrome de Bartter.
Diuréticos de Alça – Efeitos na Excreção Urinária
Aumento Marcante: Excreção urinária de Na+ e Cl- (até 25% da carga filtrada).
Aumento de Ca2+ e Mg2+: Devido à anulação do potencial transepitelial.
Desidratação e Depleção de Eletrólitos: Em uso excessivo.
Atividade Inibitória da Anidrase Carbônica (em alguns): Aumenta excreção de HCO3- e fosfato.
Aumento de K+ e H+:
Devido ao aumento da liberação de Na+ no túbulo distal.
Potencialização da secreção de íon dependente do fluxo pelo ducto coletor.
Liberação não osmótica de vasopressina.
Ativação do SRAA.
Ácido Úrico: Aumento agudo, redução crônica (pode causar hiperuricemia assintomática ou gota).
Efeito na Concentração/Diluição da Urina: Bloqueiam a capacidade do rim de concentrar urina (interferem na hipertonicidade medular) e de excretar urina diluída (segmento diluente).
Diuréticos de Alça – Hemodinâmica e Outras Ações
Hemodinâmica Renal:
Geralmente aumentam FSR e redistribuem para o córtex mediano (se depleção de volume evitada). Mecanismo desconhecido (pode envolver prostaglandinas).
AINES atenuam a resposta (inibem prostaglandinas).
Bloqueiam RTG (inibem transporte de sal na mácula densa).
Poderosos estimulantes da liberação de renina.
Outras Ações:
Efeitos Vasculares Diretos: Aumentam capacitância venosa sistêmica (reduzem pressão de enchimento do VE) – mediado por prostaglandinas, beneficia edema pulmonar.
Inibição Enzimática (em altas doses): Na+, K+-ATPase, glicólise, respiração mitocondrial, Ca2+ mitocondrial, adenililciclase, fosfodiesterase (sem importância terapêutica).
Ototoxicidade: No ouvido interno (alterações na endolinfa). Mais comum com doses maiores, IV rápido, e coadministração com outros ototóxicos (aminoglicosídeos, cisplatina, vancomicina). Geralmente reversível. Ácido etacrínico mais otóxico.
Diuréticos de Alça – Farmacocinética, Toxicidade e Usos
Farmacocinética:
Ligam-se extensivamente a proteínas plasmáticas (limitam filtração).
Secretados eficientemente pelo sistema de transporte de ácidos orgânicos no túbulo proximal (Probenecida inibe).
Furosemida: 65% inalterada na urina, restante conjugado com ácido glicurônico nos rins. Meia-vida prolongada em doença renal. Biodisponibilidade variável (10-100%).
Bumetanida, Torsemida: Metabolismo hepático significativo. Meia-vida prolongada em doença hepática. Biodisponibilidade alta. Torsemida tem meia-vida mais longa (3,5h).
Meia-vida Curta: Pode levar à retenção de Na+ pós-diurético.
Toxicidade/Efeitos Adversos:
Principalmente por anormalidades de fluido e eletrólitos.
Grave depleção de Na+ total do corpo, hiponatremia, depleção de VFEC, hipotensão, colapso circulatório.
Aumento da excreção de K+ e H+ → alcalose hipoclorêmica, hipopotassemia (arritmias).
Aumento da excreção de Mg2+ e Ca2+ → hipomagnesemia, hipocalcemia (tetania).
Hiperuricemia, hiperglicemia, aumento LDL/TG, redução HDL.
Exantemas de pele, fotossensibilidade, depressão de medula óssea, distúrbios GI.
Contraindicações: Grave depleção de Na+/volume, hipersensibilidade às sulfonamidas (para derivados sulfonamídicos), anúria não responsiva.
Efeito na Diluição da Urina: Inibem o segmento diluente cortical, atenuando a capacidade de excretar urina diluída.
Não alteram a capacidade de concentrar urina (TCD não envolvido na hipertonicidade medular).
Diuréticos Tiazídicos – Hemodinâmica e Outras Ações
Hemodinâmica Renal:
Não afetam FSR.
Reduzem TFG variavelmente (por aumento da pressão intratubular).
Pouca ou nenhuma influência na RTG (atuam após a mácula densa).
Outras Ações:
Podem inibir nucleotídeos cíclicos fosfodiesterases, consumo de oxigênio mitocondrial e captação de ácidos graxos (sem importância clínica).
Diuréticos Tiazídicos – Farmacocinética, Toxicidade e Usos
Farmacocinética:
Ampla faixa de meias-vidas.
Ácidos orgânicos, secretados no túbulo proximal (Probenecida compete).
Toxicidade/Efeitos Adversos:
Menos comuns: Distúrbios SNC, GI, hematológicos, dermatológicos.
Mais comuns/graves: Relacionados a fluido e eletrólitos:
Depleção de VFEC, hipotensão.
Hipopotassemia, hiponatremia (fatal ou quase fatal), hipocloremia, alcalose metabólica.
Hipomagnesemia, hipercalcemia, hiperuricemia.
Intolerância à Glicose: Podem desmascarar diabetes melito latente (mecanismo desconhecido, pode envolver depleção de K+).
Aumento de HDL-colesterol, colesterol total e triglicerídeos.
Disfunção erétil (maior incidência que outros anti-hipertensivos).
Contraindicações: Hipersensibilidade às sulfonamidas.
Interações Medicamentosas: Reduzem efeito de anticoagulantes, uricosúricos, sulfonilureias, insulina. Aumentam efeito de anestésicos, diazóxido, digitálicos, lítio, diuréticos de alça, vitamina D. Eficácia reduzida por AINEs. Anfotericina B/corticosteroides aumentam risco de hipopotassemia.
Potencialmente letal: Com quinidina (aumentam risco de torsade de pointes por hipopotassemia e alcalinização da urina).
Usos Terapêuticos:
Edema (doença cardíaca, hepática, renal – mas ineficazes se TFG < 30-40 mL/min, exceto metolazona e indapamida).
Hipertensão (amplamente usados, baratos, eficazes, bem tolerados, 1ª linha).
Nefrolitíase por Ca2+, osteoporose (por reduzir excreção de Ca2+).
Diabetes insípido nefrogênico (reduzem volume de urina até 50%).
Intoxicação por Br-.
Inibidores dos Canais de Na+ Epiteliais Renais (Diuréticos Poupadores de K+) – Introdução
Fármacos: Triamtereno e Amilorida.
Uso: Pequenos aumentos na excreção de NaCl. Principalmente para suas ações anticaliuréticas (compensar perda de K+ de outros diuréticos).
Química: Amilorida (pirazonoilguanidina), Triamtereno (pteridina). Ambos são bases orgânicas.
Diuréticos Poupadores de K+ – Mecanismo e Local de Ação
Local Principal: Células principais no final do túbulo distal e no ducto coletor.
Mecanismo:
Canais de Na+ epiteliais (ENaC) na membrana luminal permitem entrada de Na+ na célula (no sentido do gradiente criado pela bomba de Na+ basolateral).
Maior permeabilidade de Na+ despolariza a membrana luminal, criando potencial transepitelial negativo no lúmen.
Esse potencial negativo direciona a secreção de K+ para o lúmen (via canais de K+ ROMK).
Outros diuréticos aumentam a liberação de Na+ no túbulo distal, potencializando a secreção de K+.
Ação dos Fármacos: Amilorida e triamtereno bloqueiam os canais ENaC na membrana luminal.
Geneologia: Mutações nas subunidades beta/gama do ENaC causam Síndrome de Liddle.
Diuréticos Poupadores de K+ – Efeitos na Excreção Urinária
Aumento Leve: Na+ e Cl- (cerca de 2% da carga filtrada).
Redução: K+, H+, Ca2+ e Mg2+ (devido à hiperpolarização da membrana luminal e redução do potencial negativo do lúmen).
Ácido Úrico: Administração crônica pode reduzir a excreção (contração de volume aumenta reabsorção proximal).
Diuréticos Poupadores de K+ – Hemodinâmica e Outras Ações
Hemodinâmica Renal:
Pouco ou nenhum efeito.
Não alteram a RTG.
Outras Ações (Amilorida em altas concentrações):
Bloqueia antiportes Na+-H+ e Na+-Ca2+.
Inibe Na+-K+-ATPase.
Diuréticos Poupadores de K+ – Farmacocinética, Toxicidade e Usos
Farmacocinética:
Amilorida: Eliminada predominantemente intacta na urina.
Triamtereno: Metabolizado extensivamente para metabólito ativo (sulfato de 4-hidroxitriantereno), excretado na urina. Toxicidade potencializada em doença hepática (metabolismo reduzido) ou renal (excreção reduzida).
Toxicidade/Efeitos Adversos:
Hiperpotassemia (principal e perigoso): Risco de vida.
Outros: Megaloblastose (triamtereno), intolerância à glicose, fotossensibilidade, nefrite intersticial, cálculos renais (triamtereno). Efeitos SNC, GI, musculoesqueléticos, dermatológicos e hematológicos.
Contraindicações: Hiperpotassemia, risco aumentado de hiperpotassemia (insuficiência renal, outros poupadores de K+, inibidores da ECA, suplementos de K+, AINEs).
Usos Terapêuticos:
Raramente como agentes únicos.
Principal utilidade: Em combinação com tiazídicos ou diuréticos de alça (compensam a perda de K+, aumentam resposta diurética/anti-hipertensiva).
Síndrome de Liddle.
Polimorfismo T594M na subunidade α do ENaC (amilorida eficaz para reduzir PA).
Diabetes insípido nefrogênico induzido por lítio (amilorida bloqueia transporte de Li+).
Antagonistas dos Receptores Mineralocorticoides (ARM) – Introdução
Mecanismo: Mineralocorticoides causam retenção de sal/água e aumentam excreção de K+/H+ (ligam-se a receptores específicos). ARMs bloqueiam esses efeitos.
Fármacos: Espironolactona e Eplerenona.
Antagonistas dos Receptores Mineralocorticoides – Mecanismo e Local de Ação
Local Principal: Células epiteliais no final do túbulo distal e ducto coletor.
Receptores: RMs citosólicos, alta afinidade por aldosterona.
Mecanismo (Referência: Figura 25-11):
Aldosterona entra na célula, liga-se a RMs → complexo RM-aldosterona vai para o núcleo → liga-se a sequências de DNA → regula expressão de proteínas induzidas pela aldosterona (PIAs).
PIAs potencializam transporte transelitelial de NaCl e aumentam potencial negativo transepitelial do lúmen → aumenta força motriz para secreção de K+ e H+.
Ação dos ARMs: Espironolactona e eplerenona inibem competitivamente a ligação da aldosterona ao RM. O complexo RM-ARM não induz síntese de PIAs.
RM e Cortisol: RMs têm afinidade por glicocorticoides, mas 11β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo II nos tecidos-alvo converte cortisol em cortisona inativa, permitindo a ligação dos mineralocorticoides.
Particularidade: São os únicos diuréticos que não exigem acesso ao lúmen tubular para induzir diurese.
Antagonistas dos Receptores Mineralocorticoides – Efeitos na Excreção
Excreção Urinária: Muito semelhantes aos inibidores do canal de Na+ epitelial.
Eficácia Variável: Depende dos níveis endógenos de aldosterona (quanto maior o nível, maiores os efeitos).
Antagonistas dos Receptores Mineralocorticoides – Hemodinâmica e Outras Ações
Hemodinâmica Renal:
Pouco ou nenhum efeito.
Não alteram a RTG.
Outras Ações:
Espironolactona: Afinidad por receptores de progesterona e androgênio → ginecomastia, impotência, irregularidades menstruais. Pode interferir na biossíntese de esteroides (em altas concentrações).
Eplerenona: Muito baixa afinidade por receptores de progesterona e androgênios (menos efeitos colaterais hormonais).
Antagonistas dos Receptores Mineralocorticoides – Farmacocinética, Toxicidade e Usos
Farmacocinética:
Espironolactona: Parcialmente absorvida (65% extensivamente metabolizada (metabólitos ativos), recirculação êntero-hepática, liga-se a proteínas, meia-vida curta (1,6h prolongada em cirrose para 9h).
Eplerenona: Boa biodisponibilidade oral, eliminada por metabolismo CYP3A4 para metabólitos inativos, meia-vida de 5h.
Eplerenona: Taxa de efeitos adversos similar ao placebo (exceto hiperpotassemia e distúrbios GI).
Interações Medicamentosas: Salicilatos reduzem eficácia da espironolactona. Espironolactona altera depuração de digitálicos. Inibidores de CYP3A4 podem aumentar níveis de eplerenona.
Usos Terapêuticos:
Combinada com tiazídicos/diuréticos de alça (maior mobilização de fluido, menos distúrbios de K+).
Diurético de escolha em pacientes com cirrose hepática.
ICC: Reduz morbidade e mortalidade.
Infarto agudo do miocárdio com disfunção sistólica do VE (eplerenona).
Inibidores do Canal de Cátion Não Específico: Peptídeos Natriuréticos Atriais (PNAs)
Local Principal de Ação: Ducto Coletor da Medula Interna (DCMI).
Tipos: PNA, PNB, PNC, Urodilatina.
PNA, PNB: Produzidos pelo coração (resposta ao alongamento da parede).
PNC: Células endoteliais e renais.
Urodilatina: Na urina (regulador parácrino).
Mecanismo:
Na+ entra na célula do DCMI por canais de Na+ (ENaC) ou canal de cátion não específico regulado por nucleotídeos cíclicos (CNGC).
CNGC é a principal via de entrada de Na+ e é inibido pelos PNAs.
PNAs ligam-se a receptores de superfície (NPR-A, NPR-B, NPR-C) → aumentam cGMP intracelular → inibem CNGC (direta e indiretamente via PKG). PKG também inibe Na+-K+-ATPase.
PNAs também inibem renina, aldosterona, produção de endotelina.
Peptídeos Natriuréticos Atriais – Efeitos e Eliminação
Excreção Urinária (Nesiritida):
Inibe transporte de Na+ na porção proximal e distal, mas principal efeito no DCMI.
Aumenta excreção urinária de Na+, mas pode ser atenuado por suprarregulação da reabsorção de Na+ em segmentos superiores.
Hemodinâmica Renal (Nesiritida):
A TFG pode aumentar, reduzir ou permanecer inalterada em pacientes com ICC.
Outras Ações (Nesiritida):
Reduz resistências sistêmicas e pulmonares, pressão de enchimento do VE.
Aumento secundário no débito cardíaco.
Declínios na pressão arterial dose-dependentes.
Eliminação (Nesiritida):
Administração IV, meias-vidas curtas (distribuição 2 min, terminal 18 min).
Depurada por: ligação a NPR-C, degradação por endopeptidase neutra, excreção renal. Sem ajuste de dose para insuficiência renal.
Peptídeos Natriuréticos Atriais – Toxicidade e Usos
Toxicidade/Efeitos Adversos:
Preocupações com efeitos renais adversos e aumento da mortalidade a curto prazo (controversos).
Aumentos na creatinina podem estar relacionados a reduções de VFEC, altas doses de diuréticos, hipotensão, ativação do SRAA.
Hipotensão (4,4%, dura ~2,2h).
Inibidores da ECA orais aumentam risco de hipotensão.
Usos Terapêuticos (Nesiritida):
Limitado a pacientes com CHF agudo descompensado com falta de ar durante o repouso.
Não deve ser usado no lugar de diuréticos.
Reduz sintomas e melhora parâmetros hemodinâmicos em pacientes não hipotensos.
Uso Clínico dos Diuréticos – Mecanismo Geral
Compreensão: O conhecimento dos locais e mecanismos de ação dos diuréticos melhora a compreensão clínica.
Princípios:
Transporte de solutos envolve proteínas especializadas.
Diuréticos bloqueiam a ação dessas proteínas.
Local e mecanismo de ação determinados pela proteína específica inibida.
Uso Clínico dos Diuréticos – Mecanismo de Formação de Edema
Interrelações Complexas: Sistema cardiovascular, rins, SNC (apetite por Na+, sede), leitos capilares dos tecidos (distribuição VFEC).
Lei Renal: Excreção de Na+ é função íngreme da pressão sanguínea arterial média (PSAM).
Balanço de Na+ Global: Captação dietética - excreção urinária - outras perdas.
Balanço Positivo: Aumenta [Na+] no FEC, estimula sede, reduz produção de urina (ADH) → expande VFEC.
Balanço Negativo: Efeitos opostos.
VFEC "Sentido": Volume de FEC no lado arterial determina PSAM e é "sentido" por sistema cardiovascular/rins.
Alça Fechada: PSAM é determinante da excreção de Na+ → balanço global de Na+ zero.
Uso Clínico dos Diuréticos – Fisiopatologia do Edema
Três Tipos Fundamentais de Perturbações:
Deslocamento para a direita na relação pressão renal-natriurese:
Ex: Insuficiência renal crônica (redução da excreção de Na+ para qualquer PSAM).
Leva a hipertensão com leve aumento de VFEC (mecanismos compensatórios).
Predispõe à congestão venosa e/ou edema.
Aumento na captação dietética de Na+:
Mesmos efeitos do deslocamento da curva (PSAM aumentada, predisposição a congestão/edema).
Efeitos variam com o formato da curva pressão renal-natriurese do paciente.
Alteração patofisiológica nas forças que governam a distribuição de VFEC:
Edema desconfortável/opressor/desfigurante: considerar tratamento para melhorar qualidade de vida.
Remoção parcial e lenta do fluido, com mínima perturbação fisiológica.
Algoritmo de Brater (Referência: Figura 25-15): Guia para terapia diurética em diferentes condições.
"Armadilha de Starling": Edema não causado por Na+ ou controle renal alterado, mas por forças de Starling alteradas. Diuréticos reduzem VFEC total e o VFEC "percebido", podendo causar hipotensão.
Uso Clínico dos Diuréticos – Resistência e Superação
Definição de Resistência: Edema refratário a um diurético.
Substituir por diurético mais eficaz (ex: alça por tiazídico).
Resistência a diuréticos de alça é rara, mas multifatorial.
Causas Comuns de Resistência:
AINEs: Causa evitável comum. Bloqueiam prostaglandinas (que contrabalançam SRAA e SNS), levando a retenção de água e sal.
Insuficiência Renal Crônica: Redução da FSR, acúmulo de ácidos orgânicos competem com diuréticos de alça (reduz concentração do diurético no local de ação).
Síndrome Nefrótica: Ligação de diuréticos à albumina luminal (hipótese).
Cirrose Hepática, Síndrome Nefrótica, ICC: Néfrons diminuem resposta por maior reabsorção proximal de Na+ (reduzindo distribuição de Na+ distal).
Estratégias para Superar a Resistência:
Repouso no leito (melhora circulação renal).
Aumento da dose do diurético de alça (até dose limite).
Aumento da frequência de administração ou infusão IV contínua (mantém concentração efetiva).
Terapia Combinada (Bloqueio Sequencial): Diurético de alça + poupador de K+ ou tiazídico (interação sinérgica).
Tiazídicos com efeitos proximais significativos (ex: metolazona) com diuréticos de alça.
Cuidado: Risco de hiponatremia, hipopotassemia, depleção de volume.
Redução da captação de sal.
Agendar diurético antes da refeição.
Uso Clínico dos Diuréticos
Bloqueadores de Receptores A1 da Adenosina: (FK453, Rolofiline)
Induzem natriurese sem aumentar excreção de K+.
Mecanismo: Reduzem simporte Na+-HCO3- em células do túbulo proximal, separam distribuição distal de Na+ da ativação da RTG.
Melhoram TFG em intolerância a diuréticos.
Rolofiline (estudo PROTECT): Não superior ao placebo em IC aguda, aumenta incidência de convulsões.
Homeostase da Água: Fármacos atualmente disponíveis alteram homeostase do K+.
Farmacologia básica (receptores, ações renais e não renais, modificação).
Doenças que afetam o sistema (Diabetes Insípido, SIADH).
Farmacologia clínica.
Evolução: Genes semelhantes à vasopressina evoluíram > 700 milhões de anos. Hormônio para conservação de água.
Liberação: Pela pituitária posterior em resposta a aumento da osmolalidade plasmática ou hipovolemia/hipotensão.
Ação: Aumenta permeabilidade à água da membrana celular, permitindo fluxo passivo de água.
Ações Não Renais: Potente vasopressor, neurotransmissor (SNC), promove liberação de fatores de coagulação, aumenta agregabilidade plaquetária.
Fisiologia da Vasopressina – Anatomia e Síntese
Componentes Anatômicos:
SNC (sistema hipotalâmico-neurohipofisário): Neurônios neurosecretores no núcleo supraóptico (NOS) e paraventricular (NPV). Axônios terminam na neuro-hipófise (liberam vasopressina e ocitocina).
Sistema de ductos coletores renais: Células epiteliais que respondem à vasopressina.
Síntese:
Principalmente em pericários dos neurônios magnocelulares no NOS e NPV.
Pré-pró-hormônio de 168 aminoácidos (Figura 25-16).
Processado para vasopressina, VP-neurofisina e VP-glicopeptídeo.
Mutações genéticas levam a Diabetes Insípido Central.
Síntese Fora do SNC: Coração e glândula suprarrenal (aumentada por estresse de parede, estimula secreção de catecolaminas, promove crescimento cortical).
Fisiologia da Vasopressina – Transporte e Regulação da Secreção
Transporte e Armazenamento: Rápido transporte axonal de grânulos, prontos para liberação por exocitose.
Liberação máxima com frequência de pulso de ~12 picos por 20 segundos.
Regulação da Secreção:
Hiperosmolalidade Plasmática (principal estímulo): Limiar de 280 mOsm/kg. Acima disso, níveis de vasopressina são função linear da osmolalidade (Figura 25-17A). Aumentos levam a aumento da reabsorção de água e sede (acima de 290 mOsm/kg).
Hipovolemia e Hipotensão: Poderoso estímulo (Figura 25-18).
Pequenas reduções (<5%) têm pouco efeito.
Maiores reduções (20-30%) aumentam vasopressina 20-30x (excede antidiurese máxima).
Vasopressina é um dos mais potentes vasoconstritores.
Regulação hemodinâmica altera o ponto de ajuste da relação osmolalidade-vasopressina.
Barorreceptores: No átrio esquerdo, ventrículo esquerdo, veias pulmonares, seio carotídeo e aorta. Sinais via tronco vagal e nervo glossofaríngeo para núcleos do tronco cerebral, depois NOS e NPV.
Hormônios e Neurotransmissores: Vários agentes modulam a secreção (ACh, histamina, dopamina, AngII - estimuladores; ANP, GABA, opioides - inibidores).
V1a: Mais comum. Músculo liso vascular, glândula suprarrenal, miométrio, bexiga, adipócitos, hepatócitos, plaquetas, células intersticiais da medula renal, vasos retos, células epiteliais do ducto coletor cortical, baço, testículos, SNC.
V1b: Distribuição mais limitada. Pituitária anterior, regiões do cérebro, pâncreas, medula suprarrenal.
V2: Principalmente nas células principais do sistema de ductos coletores renais, também em células do ramo ascendente espesso e endoteliais vasculares.
Características: Receptores são GPCRs hepta-helicoidais típicos.
Receptores Adicionais Putativos: Receptor mobilizador de Ca2+ e duplo receptor AngII-vasopressina.
Farmacologia Básica da Vasopressina – Acoplamento de Receptores
Acoplamento Receptor V1a-Efetor:
Vasopressina liga-se a V1a → ativa via Gq-PLC-IP3 → mobiliza Ca2+ intracelular, ativa PKC.
Resultados: Vasoconstrição, glicogenólise, agregação plaquetária, liberação de ACTH, crescimento de células musculares lisas.
Outros efeitos: Ativação de pequenas proteínas G, PLD, PLA2, influxo de Ca2+. Síntese de prostaglandinas e ácidos epoxieicosatrienoicos.
Acoplamento Receptor V2-Efetor:
Nas células principais do ducto coletor renal.
Vasopressina liga-se a V2 → acopla-se a Gs → estimula adenililciclase.
Aumento de cAMP e PKA → aumenta inserção de vesículas com canais de água (aquaporina 2 - AQP2) na membrana apical, reduz endocitose.
Resultado: Grande aumento da permeabilidade da membrana apical à água (Referência: Figura 25-21 sobre AQP).
Aumenta permeabilidade à ureia (400%) nas porções terminais do DCMI (via transportador VRUT).
Aumenta transporte de Na+ no ramo ascendente espesso e ducto coletor.
(Referência: Figura 25-22 resume múltiplos mecanismos de conservação de água).
Farmacologia Básica da Vasopressina – Ações Renais
Receptores V1a:
Mediam contração de células mesangiais no glomérulo.
Contração de células musculares lisas nos vasos retos e arteríola eferente.
Redução do fluxo sanguíneo na medula interna (contribui para concentração máxima da urina).
Estimulam síntese de prostaglandinas pelas células intersticiais (PGE2 inibe adenililciclase no ducto coletor, contrabalanceando V2).
Receptores V2:
Principal resposta: Aumentar permeabilidade do ducto coletor à água (ocorre em concentrações muito baixas).
Aumentam transporte de ureia no DCMI e transporte de Na+ no ramo ascendente espesso (contribuem para concentração de urina).
Aumentam transporte de Na+ no ducto coletor cortical (sinérgico com aldosterona).
Conservação de Água: Ductos coletores críticos. Com ADH, urina hipotônica é entregue, e gradiente osmótico na medula extrai água, concentrando a urina.
Farmacologia Básica da Vasopressina – Modificação Farmacológica
Potencialização da Resposta Antidiurética:
AINEs (Indometacina): Inibem síntese de prostaglandinas (PGE2 atenua respostas à vasopressina).
Carbamazepina e Clorpropamida: Mecanismos desconhecidos. Clorpropamida pode induzir intoxicação por água.
Inibição das Ações Antidiuréticas:
Lítio: Reduz estimulação da adenililciclase mediada por V2.
Demeclociclina: Atenua efeitos antidiuréticos (reduz acúmulo e ação de cAMP).
Etanol: Inibe secreção de vasopressina.
Farmacologia Básica da Vasopressina – Ações Não Renais
Sistema Cardiovascular:
Potente vasoconstritor (V1a), mas respostas pressoras in vivo mínimas (devido a inibição de eferentes simpáticos e potencialização de barorreflexos).
V2 pode causar vasodilatação em alguns vasos.
Ajuda a manter PA em hipovolemia/hipotensão grave.
Efeitos no coração (débito e FC reduzidos) são indiretos (vasoconstrição coronariana).
SNC:
Neurotransmissor/neuromodulador (comportamentos aprendidos, processos sociais, patogênese de doenças psiquiátricas).
Antipirético natural.
Modula sistemas autônomos, FC, PA, padrões de sono.
Potencializa secreção de ACTH (liberada de neurônios parvicelulares no NPV e eminência mediana).
Coagulação Sanguínea:
Ativação de V2 (por desmopressina/vasopressina) aumenta níveis circulantes de Fator VIII e fator de von Willebrand (vWF).
Outras:
Altas concentrações: Estimula contração do músculo liso uterino (receptores de ocitocina) e GI (V1a).
Armazenada em plaquetas, ativação de V1a estimula agregação plaquetária.
Ativação de V1a em hepatócitos estimula glicogenólise. (Importância fisiológica desconhecida).
Agonistas e Antagonistas do Receptor de Vasopressina – Agonistas
Peptídeos Semelhantes à Vasopressina: Nonapeptídeos com ponte dissulfeto, aminoácidos conservados.
Vasopressina (8-arginina vasopressina - AVP/ADH) é o principal em mamíferos (exceto suínos).
Ocitocina: Estrutura próxima à vasopressina, com afinidade por seus receptores (agonistas/antagonistas podem ter efeito cruzado).
Análogos Sintéticos:
Desenvolvidos para maior duração e seletividade (V1a vs. V2).
Desaminação na posição 1: Aumenta duração e atividade antidiurética, sem aumentar vasopressora.
Substituição de D-arginina por L-arginina: Reduz atividade vasopressora.
Desmopressina (1-desamino-8-D-arginina vasopressina): Proporção antidiurético-vasopressor 3.000x maior que vasopressina. Fármaco preferido para Diabetes Insípido Central (DIC).
Agonistas não peptídeos de V2 (ex: OPC-51803).
Agonistas do Receptor de Vasopressina – Usos Terapêuticos
Diabetes Insípido Central (DIC): Desmopressina (fármaco de escolha).
Duração: 6-20h (intranasal). Ajuste individual da dose.
Administração oral (doses 10-20x maiores), SC.
Distúrbios Hemorrágicos: Desmopressina em doença de von Willebrand tipo I, hemofilia A leve/moderada, anormalidades da hemostasia induzidas por uremia.
Aumenta FVIII e vWF. Taquifilaxia pode ocorrer.
Enurese Noturna Primária: Desmopressina (intranasal/comprimidos ao deitar).
Cefaleia pós-punção lombar.
Agonistas do Receptor de Vasopressina – Farmacocinética e Toxicidade
Farmacocinética:
Oral: Inativados por tripsina.
Vasopressina: Meia-vida plasmática 17-35 min. Efeitos antidiuréticos (IM/SC) 2-8h.
Contraindicações: Doenças com risco de rápido aumento de água extracelular (angina, hipertensão, IC), insuficiência renal aguda. Polidipsia primária/psicogênica (risco de hiponatremia grave).
Desmopressina: Leve vermelhidão facial e cefaleia. Reações alérgicas raras (urticária, anafilaxia). Efeitos locais nas narinas (edema, irritação).
Antagonistas do Receptor de Vasopressina – Introdução
Objetivo: Desenvolvidos para uso em contextos clínicos específicos.
Antagonistas Seletivos V1a: Benefício quando resistência periférica total aumentada (ICC, hipertensão).
Antagonistas Seletivos V2 ("Aquaréticos"): Úteis em reabsorção excessiva de água livre de soluto (SIADH, hiponatremia em VEC reduzido).
Antagonistas Combinados V1a/V2: Benefício em aumento de resistência periférica e hiponatremia dilucional (IC).
Química (Quadro 25-9): Análogos estruturais peptídeos da vasopressina (cíclicos e lineares). Antagonistas não peptídeos.
[1-(ácido β-mercapto-β, β-ciclopentametilenopropiônico) e 2-O-metiltirosina] arginina vasopressina (d(CH2)5[Tyr(Me)2]AVP): Maior afinidade V1a.
Antagonistas do Receptor de Vasopressina – Usos Terapêuticos
Função: Aumentam a excreção renal de água livre com pouca ou nenhuma mudança na excreção de eletrólitos (não afetam reabsorção de Na+, não estimulam RTG).
Fármacos Aprovados pelo FDA:
Conivaptana: Antagonista V1a/V2R não seletivo (para hiponatremia euvolêmica e hipervolêmica em hospitalizados).
Tolvaptana: Antagonista V2R seletivo (para hiponatremia hipervolêmica e euvolêmica clinicamente importantes, associada a SIADH).
Mozavaptana: Antagonista V2R seletivo (aprovado no Japão para SIADH secundária a malignidade).
Indicações:
SIADH.
Hiponatremia associada a ICC, cirrose, síndrome nefrótica.
Aumentam a depuração de água livre (aquaréticos).
Antagonistas do Receptor de Vasopressina – Farmacocinética, Toxicidade
Farmacocinética:
Mozavaptana: Comprimido de 30 mg. Liga-se a V2R com maior afinidade que V1aR.
Tolvaptana: Comprimidos de 15 e 30 mg. Seletiva para V2R (29x mais que V1aR). Meia-vida 6-8h, <1% excretada na urina. Substrato e inibidor de P-glicoproteína, metabolizada por CYP3A4.
Conivaptana: IV. Inibe V1aR e V2R. Meia-vida terminal 5-12h. Metabolizada por CYP3A4. Cuidado em doença hepática/renal.
Toxicidade/Efeitos Adversos:
Mozavaptana: Boca seca, testes de função hepática anormais.
Tolvaptana: Hiperglicemia, pirexia, efeitos GI. Risco de correção rápida demais da hiponatremia (consequências graves).
Conivaptana: Reação no local de infusão, cefaleia, hipertensão, hipotensão, hipopotassemia, pirexia.
Interações Medicamentosas (CYP3A4):
Inibidores de CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol) aumentam concentrações de tolvaptana e conivaptana.
Conivaptana aumenta níveis de sinvastatina, digoxina, anlodipino, midazolam.
Antagonistas do Receptor de Vasopressina
Desenvolvimento Contínuo: Agonistas e antagonistas não peptídicos para diversas indicações.
Antagonistas Seletivos de V1a: Dismenorreia, trabalho de parto pré-termo, síndrome de Raynaud (ex: Relcovaptana).
Antagonistas Seletivos de V1b: Distúrbios relacionados ao estresse, ansiedade, depressão, tumores secretores de ACTH, síndrome de Cushing (ex: Nelivaptana).