Slide 1: Título

Agentes Antirretrovirais e Tratamento da Infecção pelo HIV

Baseado no conteúdo de Charles Flexner

Slide 4: Patogênese do HIV: O Vírus

Classificação: Lentivírus (retrovírus de mamíferos).
Infecção: Crônica e persistente, com instalação gradual dos sintomas clínicos.
Replicação: Constante após a infecção, sem período de latência viral verdadeiro (exceto em células quiescentes).
Hospedeiros naturais: Humanos e primatas não humanos.
Tipos de HIV:
- HIV-1: Maioria das epidemias (5+ subfamílias).
- HIV-2: Concentrado na África Ocidental, mais relacionado ao SIV.
- Sensibilidade: HIV-1 e HIV-2 com sensibilidade in vitro semelhante à maioria dos ARVs.
- INNTRs: Específicos para HIV-1, sem atividade contra HIV-2.

Slide 5: Patogênese do HIV: Estrutura Viral

Retrovírus típico: Genoma de RNA de 9.300 pares de bases.
Estrutura:
- Duas cópias do genoma em nucleocapsídeo.
- Circundado por envelope lipídico da célula hospedeira.
Genes e Proteínas:
- gag: Poliproteína para proteínas estruturais (p. ex., p17, p24).
- pol: Superpõe-se ao gag, codifica 3 enzimas:
  - DNA polimerase RNA-dependente (Transcriptase Reversa).
  - Protease.
  - Integrase viral.
- env: Codifica gp160 (glicoproteína transmembrana do envelope) para fixação e entrada viral (gp120 e gp41).
- Genes reguladores: tat, rev, nef, vpr (aumentam produção de vírions, combatem defesas do hospedeiro).

Slide 6: Patogênese do HIV: Ciclo de Vida Viral

Tropismo: Controlado pela gp160 (env).
Alvo principal: Receptor CD4 em linfócitos e macrófagos.
Coreceptores: CCR5 ou CXCR4 (quimiocina) essenciais para entrada.
- CCR5: Mais comum em infecções naturais, encontrado em macrófagos.
- CXCR4: Associado à progressão da doença, infecta linfócitos T.
- Mudança de CCR5 para CXCR4: Anuncia perda acelerada de CD4+ T auxiliares e risco de imunossupressão.
Fusão: Domínio gp41 da env controla fusão do vírus com membrana da célula.
Replicação: RNA viral entra no citoplasma, forma duplex RNA-DNA, RNA degradado pela RNase H, produz DNA de filamento duplo.
Mutações: Transcriptase reversa do HIV propensa a erros (3 bases/replicação completa), leva a mutações frequentes.
Integração: DNA viral transportado ao núcleo, integrado ao cromossomo do hospedeiro pela integrase (localização randômica).
Latência/Ativação: Vírus pode ficar quiescente. Célula ativada produz RNA e proteínas virais, formam nucleocapsídeo.
Brotamento: Nucleocapsídeos brotam através da membrana, criando novas partículas virais com transcriptase reversa.

Slide 7: Patogênese do HIV: Como o Vírus Causa a Doença

Infecção sexual: Mediada por poucas partículas virais.
Surto de replicação: Pico em 2-4 semanas, infectando > 10^9 células.
Declínio transitório: Linfócitos T CD4+ periféricos diminuem.
Equilíbrio dinâmico: Carga viral (RNA do HIV) declina, alcançando um "ponto de ajuste".
Produção viral: Bilhões de partículas virais infecciosas produzidas a cada poucos dias.
Declínio de CD4+: Contagem de CD4+ T declina constantemente com o tempo.
Risco de doenças oportunistas: < 200 células/mm³ indica alto risco.
Aids clínica: Mediana de 8-10 anos com HIV-1 tropismo CCR5.
Não progressores a longo prazo: Podem abrigar HIV por > 2 décadas sem declínio de CD4 (imunogenética e respostas imunes favoráveis).
Causa da doença: Depleção de linfócitos CD4+. Terapia visa inibir replicação viral.

Slide 8: História da Terapia Antirretroviral

1964: Zidovudina (AZT) sintetizada como falso nucleosídeo (atividade antineoplásica inicial decepcionante).
1972: Osterag descobre atividade anti-retrovírus murino in vitro.
1985: Mitsuya e Broder publicam atividade anti-HIV in vitro.
1987: Zidovudina aprovada e comercializada (primeiro ARV efetivo).
Análogos nucleosídicos (INTRs): Sintetizados como antineoplásicos, rapidamente testados e aprovados.
Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa (INNTRs):
- Identificados por triagem iterativa (1990).
- Desenvolvimento dificultado por rápida resistência.
- Três aprovados em 1998.
Inibidores da Protease (IPs):
- Planejamento racional (1987).
- Saquinavir (primeiro), testes clínicos em 1989, aprovado em 1995.
- Ritonavir e Indinavir aprovados em 4 meses após saquinavir.
Inovações: Aceleração da aprovação de fármacos, uso de carga viral e CD4 como parâmetros substitutos.
Desafios atuais: Acesso em países de poucos recursos, necessidade de novos fármacos para resistência.
Alvos: Fusão, transcrição reversa, processamento proteolítico.

Agentes Antirretrovirais

Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa (INTRs)

Zidovudina (ZDV; AZT)
Didanosina (ddI)
Estavudina (d4T)
Zalcitabina (DDC)* (Não mais comercializada globalmente)
Lamivudina (3TC)
Abacavir (ABC)
Tenofovir desoproxila (TDF)
Entricitabina (FTC)

Inibidores Não Nucleosídicos da Transcriptase Reversa (INNTRs)

Nevirapina (NVP)
Efavirenz (EFV)
Delavirdina (DLV)
Etravirina (ETV)

Slide 10: Agentes Antirretrovirais

Inibidores da Protease (IPs)

Saquinavir (SQV)
Indinavir (IDV)
Ritonavir (RTV)
Nelfinavir (NFV)
Amprenavir (APV)*
Lopinavir (LPV/r) (apenas coformulação com ritonavir)
Atazanavir (ATV)
Fosamprenavir (FPV)
Tipranavir (TPV)
Darunavir (DRV)

Inibidores da Fusão

Enfuvirtida (T-20)
Maraviroque (MVC)

Inibidor da Integrase

Raltegravir (RAL)

Slide 11: Princípios da Quimioterapia Anti-HIV

Alvo: Efeitos tóxicos diretos do HIV em células CD4+.
Benefício clínico: Supressão a longo prazo da replicação do HIV (redução de RNA viral) e repleção de células CD4.
Objetivo da terapia: Suprimir a replicação viral ao máximo e pelo maior tempo possível.
Momento de iniciar a terapia:
- Diretrizes EUA (2010): Contagem de CD4 ≥ 350 células/mm³.
- Também para gestantes, nefropatia pelo HIV, coinfecção HBV.
- Evidências crescentes: Benefício clínico e custo-benefício em contagens de CD4 mais elevadas (≥ 500).
- Futuro previsível: Tratamento para todos os adultos e crianças infectados.

Slide 12: Princípios da Quimioterapia Anti-HIV: Prevenção e Reservatórios

Prevenção da transmissão: Terapia antirretroviral (TARV) reduz a transmissão (mãe-filho, pós-exposição).
Potencial epidêmico: TARV pode reduzir ou eliminar a transmissão epidêmica.
Erradicação: Baixa probabilidade de erradicação farmacológica do HIV.
Reservatório viral: Células T quiescentes de longa vida abrigam DNA do HIV infeccioso integrado.
- Não sensível a ARVs na fase quiescente.
- Sobrevive por décadas (vida do paciente).
Viremia residual (blips): Liberação de vírus de reservatórios latentes.
- Concentrações < 500 cópias/mL não associadas a falha terapêutica ou resistência, a menos que haja não adesão.

Slide 13: Princípios da Quimioterapia Anti-HIV: Resistência e Esquemas

Resistência a fármacos: Problema fundamental a ser prevenido por seleção de esquema e educação do paciente.
Mutações: HIV tem alta taxa de mutação; monoterapia leva a vírus resistentes rapidamente.
Terapia combinada: Essencial para evitar o desenvolvimento de resistência (análogo à tuberculose).
Interrupção de tratamento: Aumenta risco de resistência e progressão da doença (eventos cardiovasculares).
Padrão atual: Administração simultânea de pelo menos três fármacos.
Meta: Carga viral indetectável (< 50 cópias/mL) em 24 semanas.
Eficácia dos esquemas:
- Dois fármacos > monoterapia.
- Três fármacos > dois fármacos.
- Modelos matemáticos: Mínimo de três agentes para supressão efetiva.
Equivalência: INNTR + 2 INTRs tão eficaz quanto IP + 2 INTRs.
Mais de 4 fármacos: Usados em pacientes pré-tratados com vírus resistentes, mas limitados por toxicidade/inconveniência.
Estratégias de simplificação: (Investigativas) Monoterapia com IP "auxiliado" em pacientes bem aderentes e monitorados (maior risco de insucesso em randomizados).
Sinergismo farmacodinâmico: Prescrição de fármacos que atacam pelo menos dois locais moleculares diferentes.

Slide 14: Princípios da Quimioterapia Anti-HIV: Falha Terapêutica e Toxicidade

Falha do esquema: Aumento persistente de RNA do HIV em paciente previamente indetectável.
Implicação: Resistência a um ou mais fármacos, exige mudança de tratamento.
Causas: Principalmente não adesão.
Resistência persistente: Cepa resistente permanece indefinidamente nas células.
Seleção de novos agentes: História de tratamento + teste de resistência (genótipo/fenótipo).
Adição de um único agente: Monoterapia funcional se houver resistência aos outros fármacos, gerando nova resistência.
Toxicidade a longo prazo: Crescente preocupação.
- Síndrome de lipodistrofia do HIV: Resistência à insulina, redistribuição de gordura, hiperlipidemia.
  - 10-40% dos pacientes.
  - Mais associada a INTRs antigos (estavudina).
  - Lipoatrofia, acúmulo de gordura central (giba de búfalo), hiperglicemia, colesterol/triglicerídeos elevados.
  - Tratamento sintomático.
  - Aumento do risco cardiovascular.
- Anormalidades metabólicas: Resistência à insulina, hiperglicemia, diabetes, osteopenia.
- Interações medicamentosas: IPs e INNTRs (CYP hepáticas, transportadores).

Slide 15: Princípios da Quimioterapia Anti-HIV: Reconstituição Imune

Síndrome inflamatória de reconstituição imune (SIRI):
- Reação inflamatória acelerada a infecções oportunistas (aparentes ou subclínicas) ou neoplasias.
- Reflete inversão da imunodeficiência, defesas do hospedeiro reagem a novos antimicrobianos.
- Mais comum em indivíduos com CD4 baixos e doença avançada ao iniciar TARV.
- Mais prevalente em países de poucos recursos (> 10% dos recém-tratados).
- Infecções associadas: Tuberculose, micobacterianas, criptococose, hepatite, Pneumocystis.
- Duração variável (dias a > 1 ano).
- Tratamento sintomático (anti-inflamatórios).

Slide 16: Inibidores Nucleosídicos e Nucleotídicos da Transcriptase Reversa (INTRs/INtRTs)

Mecanismo: Inibem a transcriptase reversa do HIV, que converte RNA viral em DNA pró-viral.
Tipos: Análogos nucleosídicos/nucleotídicos ou inibidores não nucleosídicos.
Atuação: Impedem infecção de células suscetíveis, mas não erradicam vírus de células já infectadas.
Ativação: Necessitam penetrar nas células e sofrer fosforilação (gerar substratos sintéticos).
- Análogos trifosforilados: Bloqueiam replicação por inibição competitiva e interrupção do alongamento do DNA (faltam grupos 3'-hidroxila).
- Tenofovir: Análogo de monofosfato de nucleotídeo, requer 2 fosfatos adicionais.
Atividade: Ativos contra HIV-1 e HIV-2. Alguns ativos contra HBV (Entricitabina, Lamivudina, Tenofovir) e herpesvírus (Tenofovir).
Seletividade: Baixa afinidade pelas DNA polimerases humanas.
Toxicidade mitocondrial: Alguns podem inibir DNA polimerase-γ humana (enzima mitocondrial).
- Efeitos: Anemia, granulocitopenia, miopatia, neuropatia periférica, pancreatite.
- Acidose láctica/esteatose: Rara, fatal (estavudina, zidovudina, didanosina).
- Menor toxicidade: Entricitabina, Lamivudina, Tenofovir (baixa afinidade por DNA polimerase-γ).

Slide 17: Farmacocinética Geral dos INTRs/INtRTs

Eliminação: Principalmente por excreção renal (exceto zidovudina e abacavir, por glicuronidação hepática).
Meia-vida plasmática: Rápida eliminação do fármaco original (1-10 h), exceto tenofovir (14-17 h).
Meia-vida intracelular: Anabólitos fosforilados eliminados mais gradualmente (2-50 h), permitindo doses menos frequentes.
Administração: 1 ou 2 vezes/dia.
Interações medicamentosas: Geralmente não envolvem CYP hepáticas de forma significativa.
- Exceção: Tenofovir e IPs podem interagir via inibição de transportadores OATP.

Slide 18: Resistência Geral dos INTRs/INtRTs

Resistência de alto nível:
- Lenta para INTRs (especialmente análogos da timidina).
- Rápida para lamivudina e entricitabina (mutação M184V/I).
Mutações: Acúmulo de 3-4 substituições de códons para resistência de alto nível.
Resistência cruzada: Comum, mas geralmente limitada a fármacos com estruturas semelhantes (ex: zidovudina e estavudina).
Monoterapia: Geralmente menos eficaz, induzindo resistência rápida e modesta redução da carga viral.
- Exceção: Abacavir (até 99% de redução em monoterapia).
Importância: Componente crítico da terapia combinada, mesmo com potência antiviral moderada.

Slide 19: INTRs/INtRTs - Zidovudina (AZT)

Química: Análogo sintético da timidina.
Atividade: Potente in vitro contra HIV-1, HIV-2, HTLV I/II. Mais ativa em linfócitos que monócitos-macrófagos.
Mecanismo: Fosforilada a trifosfato (ativo), que interrompe o alongamento do DNA pró-viral. Inibe timidilatocinase celular.
Resistência: Mutações de análogos de timidina (TAMs) nos códons 41, 44, 67, 70, 210, 215, 219 da transcriptase reversa.
- M184V (lamivudina/entricitabina) restaura sensibilidade à zidovudina.
Farmacocinética:
- Absorção rápida (pico em 1h).
- Metabolismo hepático de primeira passagem (glicuronidação).
- Biodisponibilidade: 64%.
- Meia-vida plasmática: 1h; intracelular (trifosfato): 3-4h.
- Atravessa barreira hematoencefálica (LCS-plasma 0,6).
- Encontrada em leite materno, sêmen, tecidos fetais.
Efeitos adversos: Fadiga, mal-estar, mialgia, náuseas, anorexia, cefaleia, insônia (iniciais). Supressão de medula óssea (anemia, granulocitopenia), hiperpigmentação de unhas, miopatia (toxicidade mitocondrial), hepatotoxicidade grave (acidose láctica-esteatose).
Precauções/Interações: Não substrato/inibidor de CYP. Probenecida, fluconazol, atovaquona, ácido valproico aumentam concentrações plasmáticas. Não administrar com estavudina (competem por fosforilação).
Uso terapêutico: Tratamento de adultos e crianças, prevenção de transmissão mãe-filho, profilaxia pós-exposição. Ainda amplamente utilizada em locais de escassez de recursos.

Slide 20: INTRs/INtRTs - Estavudina (d4T)

Química: Análogo sintético da timidina.
Atividade: In vitro contra HIV-1 e HIV-2.
Mecanismo: Fosforilada a trifosfato (ativo). Mais potente em células ativadas (timidinacinase específica da fase S).
Resistência: Mesmas mutações que zidovudina (TAMs). Promove excisão de anabólitos de trifosfato. Resistência cruzada a múltiplos análogos nucleosídicos.
Farmacocinética:
- Bem absorvida (pico em 1h), biodisponibilidade não afetada por alimento.
- Excreção renal (40%).
- Concentrações maiores em pacientes com baixo peso (ajuste de dose).
- Penetra bem no LCS (40% níveis plasmáticos).
Efeitos adversos: Neuropatia periférica (mais comum e grave), acidose láctica e esteatose hepática (mais comum com didanosina), pancreatite (com didanosina), lipoatrofia (perda de gordura). Não mais popular em países desenvolvidos devido à toxicidade. Elevação de transaminases, cefaleia, náuseas, exantema.
Precauções/Interações: Não interações medicamentosas metabólicas significativas. Não administrar com outros fármacos neurotóxicos (etambutol, isoniazida, fenitoína, vincristina). Contraindicado com didanosina (risco de neuropatia/pancreatite) e zidovudina (competem).
Uso terapêutico: Aprovada para adultos e crianças. Ainda usada em locais de escassez de recursos (genérico barato, coformulada com nevirapina e lamivudina).

Slide 21: INTRs/INtRTs - Lamivudina (3TC)

Química: Análogo de citidina, (-)-enantiômero.
Atividade: HIV-1, HIV-2, HBV.
Mecanismo: Fosforilada a trifosfato (ativo) pela desoxicitidinacinase. Baixa afinidade pelas DNA polimerases humanas (baixa toxicidade).
Resistência: Mutação única M184V ou M184I (alto nível, 1.000x redução de sensibilidade). Resistência cruzada a entricitabina e abacavir (menor grau). M184V restaura sensibilidade à zidovudina e parcialmente ao tenofovir (com K65R).
- Variantes com M184V/I têm menor capacidade de replicação viral.
Farmacocinética:
- Biodisponibilidade oral > 80%, não afetada por alimento.
- Meia-vida plasmática curta; meia-vida intracelular (trifosfato) 12-18h (permite 1x/dia).
- Excreção renal (inalterada). Ajuste de dose em insuficiência renal.
- Baixa ligação a proteínas plasmáticas. Atravessa placenta. Concentrações maiores no trato genital masculino. Penetração moderada no SNC.
Efeitos adversos: Menor toxicidade. Neutropenia, cefaleia, náuseas (com doses altas). Pancreatite (pediátrica, não confirmada em adultos). Cautela em coinfecção HBV (interrupção pode levar a rebote de replicação HBV e exacerbação da hepatite).
Precauções/Interações: Não usar com entricitabina (padrões de resistência e atividade quase idênticos). Ação sinérgica com a maioria dos outros análogos nucleosídicos in vitro.
Uso terapêutico: Infecção pelo HIV (adultos e crianças ≥ 3 meses), hepatite B crônica. Componente comum da terapia combinada devido à segurança, conveniência e eficácia.

Slide 22: INTRs/INtRTs - Abacavir (ABC)

Química: Análogo carbocíclico sintético da purina (análogo da guanosina).
Atividade: HIV-1, HIV-2 (embora inicialmente mais potente em monoterapia in vivo que outros nucleosídeos).
Mecanismo: Monofosforilado pela adenosina fosfotransferase, convertido a trifosfato (ativo), que interrompe o alongamento do DNA pró-viral.
Resistência: Mutações K65R, L74V, Y115F e M184V. Resistência cruzada a didanosina (L74V), a todos os nucleosídeos exceto zidovudina (K65R).
- Mutações de resistência a múltiplos nucleosídeos (Q151M) e inserção de 2 aminoácidos após códon 69 reduzem muito a sensibilidade.
Farmacocinética:
- Biodisponibilidade oral > 80%, independente de alimento.
- Metabolismo: Ácido 5'-carboxílico (álcool desidrogenase) e 5'-glicuronídeo.
- Meia-vida intracelular (trifosfato): até 21h (permite 1x/dia).
- Ligação a proteínas: 50%.
- Penetração no LCS moderada.
Efeitos adversos: Síndrome de hipersensibilidade (SHS) peculiar e potencialmente fatal: Febre, dor abdominal, queixas GI, exantema maculopapular, mal-estar, fadiga, queixas respiratórias/musculoesqueléticas.
- Tempo médio: 11 dias; 93% em 6 semanas.
- Diagnóstico: Febre, dor abdominal e exantema em 6 semanas.
- Conduta: Interrupção IMEDIATA. NUNCA reiniciar se hipersensibilidade ocorreu (recidiva grave, risco de morte 4%).
- Causa: Resposta imune geneticamente mediada, ligada a HLA-B*5701 (teste genético recomendado).
- Bem tolerado fora da SHS. Não associado à toxicidade mitocondrial.
- Associação epidemiológica com risco aumentado de infarto do miocárdio.
Precauções/Interações: Não interações farmacocinéticas significativas. Etanol (dose grande) aumenta ASC e meia-vida do abacavir (competição por álcool-desidrogenase).
Uso terapêutico: Em combinação com outros ARVs. Monoterapia inicial mais potente que outros nucleosídeos. Coformulação com zidovudina + lamivudina, ou lamivudina (1x/dia, mais comum). Aprovado para adultos e pediátricos ≥ 3 meses.

Slide 23: INTRs/INtRTs - Tenofovir (TDF)

Química: Derivado do 5'-monofosfato de adenosina (análogo nucleotídico).
- Disoproxila fumarato: pró-fármaco que melhora absorção e penetração celular.
Atividade: HIV-1, HIV-2, HBV. Ativo contra herpesvírus.
Mecanismo: Hidrolisado a tenofovir, fosforilado a difosfato (ativo), que é um inibidor competitivo de transcriptases reversas virais e é incorporado ao DNA do HIV, interrompendo a cadeia.
- Baixa afinidade pelas DNA polimerases humanas.
Resistência: Mutação K65R (reduz sensibilidade 3-4x). Resistência cruzada com zidovudina/estavudina (com 3+ TAMs).
- M184V (lamivudina/entricitabina) restabelece parcialmente sensibilidade ao tenofovir (com K65R).
- K65R foi rara inicialmente, mas combos de 3 nucleosídeos (tenofovir + didanosina + lamivudina; tenofovir + abacavir + lamivudina) tiveram altas taxas de falha e seleção de K65R (devem ser evitados).
Farmacocinética:
- Biodisponibilidade oral: 25% (aumenta com refeições ricas em gordura). Pode ser tomado com ou sem alimento.
- Meia-vida plasmática: 14-17h; intracelular (difosfato): 11-49h (permite 1x/dia).
- Excreção renal (filtração glomerular e secreção tubular ativa). Ajustar dose em insuficiência renal.
- Não se liga significativamente a proteínas.
Efeitos adversos: Geralmente bem tolerado (flatulência). Raros episódios de insuficiência renal aguda e síndrome de Fanconi (usar com cautela em doença renal pré-existente). Pequenos declínios na depuração de creatinina. Monitorar função renal (creatinina, fósforo). Cautela em coinfecção HBV (interrupção pode levar a rebote de replicação HBV e exacerbação da hepatite).
Precauções/Interações: Não metabolizado/inibidor/indutor de CYP. Aumenta ASC da didanosina (44-60%), provavelmente por inibição de purina nucleosídeo fosforilase (PNP). Não devem ser usados juntos, ou reduzir didanosina. Ritonavir e atazanavir aumentam ASC do tenofovir (interação com proteínas transportadoras).
Uso terapêutico: Tratamento de HIV (adultos), hepatite B crônica. Eficaz em esquemas de três fármacos. Componente da coformulação efavirenzo + tenofovir + entricitabina (1x/dia, popular). Investigado em profilaxia (mãe-filho).

Slide 24: INTRs/INtRTs - Entricitabina (FTC)

Química: Análogo de citidina, relacionado à lamivudina. Enantiômero puro.
Atividade: HIV-1, HIV-2, HBV. Em média, 10x mais ativa que lamivudina in vitro.
Mecanismo: Fosforilada a trifosfato (ativo). Baixa afinidade pelas DNA polimerases humanas (baixa toxicidade).
Resistência: Mesmas mutações que lamivudina (principalmente M184V), mas menos frequente. M184V restabelece sensibilidade à zidovudina e parcialmente ao tenofovir (com K65R). K65R confere resistência a entricitabina, lamivudina, didanosina, estavudina, abacavir.
Farmacocinética:
- Absorção rápida, biodisponibilidade oral 93%. Alimento reduz Cmax, mas não ASC (pode ser tomado independente de refeições).
- Depuração sistêmica lenta, meia-vida de eliminação 8-10h; intracelular (trifosfato) até 39h (permite 1x/dia).
- Excreção renal (inalterada). Ajustar dose em insuficiência renal.
- Não ligação significativa a proteínas.
Efeitos adversos: Menos tóxica. Hiperpigmentação da pele (exposição prolongada ao sol). Elevação de transaminases, hepatite, pancreatite (raros). Cautela em coinfecção HBV (interrupção pode levar a rebote de replicação HBV e exacerbação da hepatite).
Precauções/Interações: Não metabolizada por CYP. Não usar com lamivudina. Não altera farmacocinética do tenofovir.
Uso terapêutico: Tratamento de HIV (adultos), em combinação com outros ARVs. Coformulada com tenofovir + efavirenzo. Esquemas de 3 fármacos com entricitabina e lamivudina têm eficácia semelhante.

Slide 25: INTRs/INtRTs - Didanosina (ddI)

Química: Análogo nucleosídico da purina (didesoxiinosina).
Atividade: HIV-1, HIV-2, HTLV-1.
Mecanismo: Conduzida para células, fosforilada a trifosfato de didesoxiadenosina (ativo), que age como análogo antiviral da adenosina, interrompendo o alongamento do DNA pró-viral.
Resistência: Mutações nos códons 65 e 74 da transcriptase reversa (L74V). Mutações de análogos nucleosídicos podem contribuir. Mutações de inserção no códon 69 causam resistência cruzada a todos os análogos nucleosídicos. M184V (lamivudina/entricitabina) reduz sensibilidade in vitro, mas papel na resistência clínica incerto.
Farmacocinética:
- Instável a ácido gástrico (formulação com tampão antiácido).
- Alimento reduz biodisponibilidade (55%), administrar 30 min antes ou 2h depois das refeições.
- Purina nucleosídeo fosforilase (PNP) contribui para depuração.
- Meia-vida plasmática: 1,5h; intracelular (trifosfato): 25-40h (permite 1x/dia).
- Excreção renal. Ajustar dose em insuficiência renal.
- Não se liga significativamente a proteínas.
- Penetração cerebroespinal < zidovudina (LCS-plasma 0,2).
Efeitos adversos: Neuropatia periférica (até 20%) e pancreatite aguda (rara, mas fatal), ambas por toxicidade mitocondrial. Mais comum com doses altas, em neuropatia subjacente ao HIV, baixo CD4, outros fármacos neurotóxicos. Neuropatia pode ser irreversível. Alterações na retina, neurite óptica (exames periódicos).
- Pancreatite mais comum com estavudina.
- Hepatotoxicidade grave (com/sem esteatose, acidose láctica) rara, mas fatal.
- Diarreia (antiácido nas formulações). Hiperuricemia, hipertensão portal. Fenilalanina (comprimidos mastigáveis), sódio (pó tamponado).
Precauções/Interações:
- Agentes de tamponamento interferem na biodisponibilidade de ciprofloxacino, cetoconazol, itraconazol. Administrar com intervalo.
- Ganciclovir aumenta concentrações de didanosina (risco de toxicidade).
- Alopurinol contraindicado (aumenta ASC da didanosina 4x).
- Tenofovir aumenta ASC (44-60%), reduzir didanosina.
- Metadona diminui ASC.
- Evitar em histórico de pancreatite/neuropatia. Evitar outros fármacos que causam pancreatite/neuropatia.
- Hidroxiureia + didanosina: Aumenta atividade, mas também toxicidade (neuropatia, pancreatite fatal), EVITAR.
Uso terapêutico: Aprovada para adultos e crianças. Não mais amplamente prescrita em países desenvolvidos devido à toxicidade.

Slide 26: INTRs/INtRTs - Zalcitabina (ddC)

Química: Análogo de citidina.
Atividade: HIV-1, HIV-2, HBV.
Uso: Fármaco órfão para HIV avançado.
Status: Não mais comercializada devido à toxicidade (principalmente neuropatia periférica) e necessidade de 3 doses diárias.

Slide 27: Inibidores Não Nucleosídicos da Transcriptase Reversa (INNTRs)

Mecanismo: Ligam-se a uma bolsa hidrofóbica na subunidade p66 da transcriptase reversa do HIV-1 (local distante do sítio ativo).
- Induzem alteração de configuração, reduzindo acentuadamente a atividade enzimática (inibidores não competitivos).
- Não necessitam de fosforilação intracelular.
Especificidade: Local de ligação específico da cepa viral.
- Ativos contra HIV-1, mas não contra HIV-2 ou outros retrovírus.
- Não atividade contra DNA polimerases da célula hospedeira.
Potência: Efavirenz e nevirapina são potentes (reduzem RNA do HIV em 2 ordens de magnitude em monoterapia).
Resistência: Mais suscetíveis a resistência de alto nível por alterações de um único aminoácido na bolsa de ligação (códons 103 ou 181).
- Resistência e rebote virológico em dias/semanas com monoterapia.
- Exposição a dose única de nevirapina pode induzir mutações de resistência (até 33%).
Uso: Devem ser combinados com pelo menos dois outros fármacos ativos para evitar resistência.

Slide 28: Farmacocinética Geral dos INNTRs

Eliminação: Metabolismo hepático.
- Nevirapina/Delavirdina: Principalmente CYP3A4.
- Efavirenz: CYP2B6 e CYP3A4.
- Etravirina: CYP3A4, 2C9, 2C19, UGT.
Meia-vida de eliminação (estado de equilíbrio): 24-72h (Efavirenz, Nevirapina), permitindo 1x/dia.
Ligação a proteínas plasmáticas: Elevada (Efavirenz 99%, Etravirina 99,9%).
Indução enzimática: Efavirenz, Etravirina, Nevirapina são indutores moderados de enzimas (CYP3A4). Nevirapina autoinduz seu metabolismo. Delavirdina é inibidor de CYP3A4.
Interações medicamentosas: Importantes devido à indução/inibição de CYPs.
Efeitos adversos comuns: Exantema (frequente, geralmente leve, autolimitado nas primeiras 4 semanas). Raros casos de Síndrome de Stevens-Johnson.
- Acúmulo de gordura (uso a longo prazo).
- Nevirapina associada à hepatite fatal.

Slide 29: INNTRs - Nevirapina (NVP)

Química: Dipiridodiazepinona.
Atividade: Potente contra HIV-1. Não atividade contra HIV-2.
Mecanismo/Resistência: Uma única mutação nos códons 103 ou 181 da transcriptase reversa diminui sensibilidade > 2 ordens de magnitude. Mutações K103N ou Y181C suficientes para falha clínica. Resistência cruzada a efavirenz e delavirdina.
Farmacocinética:
- Bem absorvida, não alterada por alimentos/antiácidos.
- Atravessa placenta, presente no leite materno (uso na prevenção mãe-filho).
- Metabolismo: Oxidação (CYP3A4 e CYP2B6).
- Autoindução de metabolismo: Meia-vida diminui de 45h (primeira dose) para 25-30h (após 2 semanas).
- Dose inicial: 200mg 1x/dia por 14 dias, depois 200mg 2x/dia (para compensar autoindução).
Efeitos adversos:
- Exantema (16%): Macular/papular, tronco/face/membros, geralmente nas primeiras 6 semanas. Regride com continuação. 7% interrompem. Rara Síndrome de Stevens-Johnson (0,3%).
- Hepatite clínica: Até 14% elevação de transaminases, 1% hepatite clínica. Hepatite grave e fatal (mais comum em mulheres com CD4 > 250, na gravidez).
- Febre, fadiga, cefaleia, sonolência, náuseas.
Precauções/Interações: Indutor de CYP3A4. Reduz concentrações de metadona, etinilestradiol e noretindrona (aconselhar contracepção alternativa).
Uso terapêutico: Tratamento de HIV-1 (adultos e crianças), em combinação. NUNCA usar como agente isolado. Aprovada para lactentes e crianças ≥ 15 dias. Dose única para prevenção de transmissão vertical (risco de resistência e hepatite fatal levou a reavaliação).

Slide 30: INNTRs - Efavirenz (EFV)

Química: 1,4-diidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona.
Atividade: Potente contra HIV-1. Não atividade contra HIV-2.
Mecanismo/Resistência: Mutação K103N (100x redução de sensibilidade) é a mais comum. Outras mutações (100, 106, 108, 181, 188, 190, 225). Resistência cruzada a nevirapina e delavirdina.
Farmacocinética:
- Bem absorvido pelo TGI, pico em 5h. Absorção diminui com doses crescentes.
- Biodisponibilidade aumenta com refeição rica em gordura (22%).
- Ligação a proteínas > 99% (baixa penetração no SNC, LCS-plasma 0,01).
- Metabolismo: Oxidação (principalmente CYP2B6, menor CYP3A4).
- Depuração lenta, meia-vida de eliminação 40-55h (permite 1x/dia).
- Polimorfismos CYP2B6 podem afetar depuração.
- Tomar com estômago vazio, à noite para reduzir efeitos colaterais SNC.
Efeitos adversos:
- SNC (mais importantes): Até 53% dos pacientes. Tontura, comprometimento da concentração, disforia, sonhos vívidos/anormais, insônia. Psicose franca (depressão, alucinações, mania). Geralmente mais toleráveis após 4 semanas.
- Exantemas (27%): Nas primeiras semanas, regride espontaneamente. Raras Síndrome de Stevens-Johnson.
- Cefaleia, aumento de transaminases hepáticas, colesterol elevado.
- Falsos positivos em testes de triagem urinária para metabólitos de maconha.
- Teratogênico em primatas (malformações cerebrais/espinhais). Mulheres em idade fértil devem usar 2 métodos contraceptivos.
Precauções/Interações: Indutor moderado de CYP (principalmente 3A4), inibidor fraco a moderado de CYP. Reduz concentrações de fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, metadona. Rifampicina pode reduzir efavirenz. Reduz ASC da rifabutina. Efeito variável em IPs (reduz indinavir, saquinavir, amprenavir; aumenta ritonavir, nelfinavir). Indutores de CYP2B6/3A4 devem ser evitados.
Uso terapêutico: Primeiro ARV 1x/dia. Em combinação com outros agentes efetivos. Amplamente utilizado (conveniência, tolerabilidade, potência). Coformulação efavirenz + tenofovir + entricitabina em pílula única (regime preferido para virgens de tratamento). Pode ser usado com rifampicina (tuberculose). Aprovado para adultos e pediátricos ≥ 3 anos (≥ 10kg).

Slide 31: INNTRs - Etravirina (ETV)

Química: Diarilpirimidínico.
Atividade: HIV-1. Não atividade contra HIV-2.
Mecanismo/Resistência: Singular, inibe transcriptase reversa resistente a outros INNTRs. Não afetada por mutações K103N, Y181C, Y188L. Flexibilidade de configuração e posição na bolsa de ligação.
- Resistência e insucesso exigem múltiplas mutações (V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S).
- Melhor resposta com 3+ mutações de resistência basal.
- HIV resistente a tipranavir geralmente sensível a etravirina e darunavir.
Farmacocinética:
- Absorção rápida (pico 2,5-4h).
- Alimento aumenta ASC em 50% (administrar com alimento).
- Metabolismo: Hepático (CYP3A4, 2C9, 2C19, UGT).
- Meia-vida de eliminação: ~41h (possível 1x/dia, mas historicamente 2x/dia).
- Ligação a proteínas: 99%.
Efeitos adversos: Exantema (17% vs 9% placebo), geralmente em semanas, regride em 1-3 semanas. Rara Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Não mais efeitos neuropsiquiátricos ou hepáticos que placebo.
Precauções/Interações: Indutor de CYP3A4 e glicuronosil transferases, inibidor de CYPs 2C9 e 2C19. Muitas interações.
- Pode ser combinado com darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir (sem ajuste).
- Maraviroque: dose duplicada para 600mg 2x/dia.
- Não administrar com tipranavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir (sem dados).
- Não combinar com efavirenz, nevirapina, delavirdina.
- Não altera depuração da metadona.
Uso terapêutico: Aprovada apenas para adultos pré-tratados (HIV resistente a múltiplos fármacos). Não para uso pediátrico. Resposta virológica em pacientes com resistência basal à etravirina. Esquemas com etravirina ruins sem pelo menos outro ARV ativo.

Slide 32: INNTRs - Delavirdina (DLV)

Química: Bis-heteroarilpiperazínico.
Atividade: Inibe seletivamente HIV-1. Não atividade contra HIV-2.
Uso: Não mais amplamente usada devido à meia-vida curta e 3 doses diárias.
Mecanismo/Resistência: Compartilha mutações de resistência com efavirenz e nevirapina. Pacientes que falharam com outro INNTR não devem usar.
Farmacocinética:
- Bem absorvida (pH 2). Antiácidos/inibidores de bomba de prótons reduzem absorção. Refeições-padrão não alteram ASC.
- Metabolismo: Principalmente CYP3A4.
- Meia-vida de eliminação: 5,8h (varia de 2-11h).
Efeitos adversos: Exantema (18-36%), geralmente nas primeiras semanas, regride. Rara dermatite intensa (eritema multiforme, SJS). Elevação de transaminases hepáticas, insuficiência hepática. Neutropenia.
Precauções/Interações: Substrato e inibidor de CYP3A4. Indutores potentes de CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina) devem ser evitados (reduzem delavirdina). Aumenta concentrações da maioria dos IPs.
Uso terapêutico: Monoterapia produziu redução transitória (resistência rápida). Esquemas com análogos nucleosídicos mostraram reduções contínuas.

Slide 33: Inibidores da Protease do HIV (IPs)

Mecanismo: Substâncias químicas semelhantes a peptídeos, inibem competitivamente a protease viral (homodímero).
- Protease cliva polipeptídeos precursores gag e pol (componentes estruturais e enzimáticos do vírus).
- Impede a transformação das partículas virais em sua forma infecciosa madura.
Efeito: Monoterapia inicial: Redução de 100-1.000x na carga viral em 12 semanas.
Farmacocinética:
- Variabilidade elevada entre indivíduos.
- Depuração: Principalmente metabolismo oxidativo hepático (maioria por CYP3A4).
- Meias-vidas de eliminação: 1,8-10h (maioria 1-2x/dia).
- Alta ligação a proteínas plasmáticas (> 98%).
- Baixa penetração no LCS e sêmen (significado clínico incerto).
Toxicidade comum: Interações medicamentosas metabólicas (IPs inibem CYP3A4).
Potencialização com Ritonavir (Boosting):
- Prática comum: Combinar IPs com baixa dose de ritonavir.
- Ritonavir: Inibidor potente de CYP3A4.
- Aumenta concentrações sistêmicas do IP, melhora biodisponibilidade oral, prolonga meia-vida.
- Permite redução de dose e frequência do IP coadministrado.
- Doses baixas de ritonavir (100-200mg 1-2x/dia) são eficazes para "boosting".
Efeitos adversos GI: Náuseas, vômitos, diarreia (comuns, regridem em 4 semanas).

Slide 34: Resistência Geral dos IPs

Desenvolvimento de resistência: Velocidade intermediária (entre nucleosídeos e INNTRs).
- Tempo mediano para rebote viral em monoterapia: 3-4 meses.
Resistência de alto nível: Acúmulo de 4-5 substituições de códons (leva meses).
Mutações:
- Mutações primárias (sítio ativo): Declínio de 3-5x na sensibilidade.
- Mutações secundárias (distantes do sítio ativo): Compensam redução da eficiência proteolítica, aumentam resistência e resistência cruzada a outros IPs.
Barreira genética: Esquemas com IPs potencializados têm elevada barreira genética à resistência.
Uso: Componente comum de esquemas para pacientes pré-tratados (potência, resistência favorável).
Toxicidades a longo prazo: Resistência à insulina, lipodistrofia.
Adesão: Melhorias na carga de pílulas, conveniência e tolerabilidade aumentaram adesão.

Slide 35: IPs - Saquinavir (SQV)

Química: Peptidomimético hidroxietilamínico (primeiro IP aprovado). Análogo de estado de transição.
Atividade: HIV-1 e HIV-2.
Mecanismo/Resistência: Resistência de alto nível exige acúmulo de mutações múltiplas. Mutações primárias no códon 90 ou 48. Mutações secundárias (36, 46, 82, 84) levam a resistência clínica e cruzada.
Farmacocinética:
- Baixa biodisponibilidade oral (4%), extenso metabolismo de primeira passagem.
- SEMPRE administrado com ritonavir.
- Ritonavir aumenta ASC em 20-30x (permite 1-2x/dia).
- Metabolismo: Principalmente CYP3A4 intestinal e hepática.
- Eliminação: Biliar e fezes (> 95%).
Efeitos adversos: GI (náuseas, vômitos, diarreia, desconforto abdominal), leves e curtos. Lipodistrofia (uso a longo prazo).
Precauções/Interações: Indutores de CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina) reduzem saquinavir, EVITAR. Efeitos de nevirapina/efavirenz sobre saquinavir revertidos por ritonavir.
Uso terapêutico: Com ritonavir e análogos nucleosídicos, comparável a outros IPs. Não amplamente prescrito em países desenvolvidos (alta carga de pílulas), mas popular como genérico com ritonavir em escassez de recursos.

Slide 36: IPs - Ritonavir (RTV)

Química: Peptidomimético.
Atividade: HIV-1 e HIV-2 (ligeiramente menor contra HIV-2).
Mecanismo/Resistência: Principalmente usado como intensificador farmacocinético (inibidor de CYP3A4). Baixas doses para "boosting" podem não induzir mutações de resistência ao ritonavir. Mutações primárias nos códons 82 ou 84. Resistência de alto nível requer múltiplas mutações.
Farmacocinética:
- Absorção rápida, ligeiramente afetada por alimento. Nova formulação termoestável.
- Metabolismo: Principalmente CYP3A4, menor CYP2D6.
- Eliminação: Fezes (86%), mínima renal (3%).
- Autoinduz seu metabolismo (estado de equilíbrio em 2 semanas).
- Ligação a proteínas: 98-99%.
Efeitos adversos: GI (náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, dor abdominal, alteração do paladar), dose-dependentes. Parestesias periféricas e periorais (com 600mg 2x/dia). Regridem em semanas.
- Elevação de colesterol e triglicerídeos (dose-dependente), lipodistrofia (risco de aterosclerose).
Precauções/Interações: Inibidor potente de CYP3A4 e fraco de CYP2D6. Aumenta concentrações de muitos fármacos. Evitar com fármacos de índice terapêutico estreito (midazolam, triazolam, fentanila, derivados do esporão-do-centeio). Efeitos persistentes por 2-3 dias após descontinuação. Indutores potentes de CYP3A4 (rifampicina) reduzem ritonavir, evitar. Formulações líquidas contêm álcool (não com dissulfiram/metronidazol). Indutor moderado de CYP3A4, glicuronosil S-transferase (reduz concentrações de etinilestradiol, usar contracepção alternativa).
Uso terapêutico: Raramente como único IP devido à toxicidade GI. Principalmente como potencializador farmacocinético (100-200mg 1x/dia).

Slide 37: IPs - Fosamprenavir (FPV)

Química: Pró-fármaco fosfonoxi do amprenavir.
Vantagens: Hidrossolubilidade aumentada, biodisponibilidade oral melhorada, redução da carga de pílulas. Amprenavir não é mais comercializado.
Amprenavir: Sulfonamida, inibidor não peptídico da protease.
Atividade: HIV-1 e HIV-2.
Mecanismo/Resistência: Mutações primárias no códon 50 (I50V). Mutações secundárias (10, 32, 46, 47, 54, 73, 90) aumentam resistência e resistência cruzada.
Farmacocinética:
- Desfosforilado a amprenavir no intestino.
- Refeições sem efeito significativo.
- Ligação a proteínas: 90%.
- Metabolismo: CYP3A4 hepática. Excreção biliar.
- Inibidor e indutor moderado de CYP3A4.
- Ritonavir aumenta concentrações (permite doses mais baixas, 1x/dia).
Efeitos adversos: GI (diarreia, náuseas, vômitos), hiperglicemia, fadiga, parestesias, cefaleia. Erupções cutâneas (8%, radical sulfonamida). Menos efeitos em lipídeos que lopinavir.
Precauções/Interações: Indutores de CYP3A4 (rifampicina, efavirenz) reduzem amprenavir. Interações farmacocinéticas imprevisíveis.
Uso terapêutico: Benefício virológico em pacientes virgens de tratamento (com ou sem ritonavir + nucleosídeos).
- Fosamprenavir/ritonavir 2x/dia equivalente a lopinavir/ritonavir.
- 1x/dia inferior em pacientes pré-tratados com IP.
- Aprovado para pediátricos ≥ 2 anos virgens de tratamento, e ≥ 6 anos em tratamento.

Slide 38: IPs - Lopinavir (LPV/r)

Química: Peptidomimético, semelhante ao ritonavir, 3-10x mais potente contra HIV-1 in vitro.
Uso: Disponível apenas em coformulação com baixas doses de ritonavir (para "boosting").
Atividade: HIV-1 e HIV-2.
Mecanismo/Resistência: Pacientes virgens de tratamento que falham geralmente têm resistência genética a outros fármacos do esquema. Em pré-tratados, 4+ mutações de resistência a IPs associadas a menor supressão viral.
- Mutações: I47A/V, V32I, L76V. Outras (10, 20, 24, 33, 46, 50, 53, 54, 63, 71, 73, 82, 84, 90).
- Baixas doses de ritonavir na coformulação não selecionam mutações de resistência específicas ao ritonavir.
Farmacocinética:
- Absorção rápida. Efeito mínimo de alimento na biodisponibilidade.
- Coformulação 4:1 lopinavir/ritonavir, mas proporção plasmática 20:1 (sensibilidade do lopinavir à inibição da CYP3A4 pelo ritonavir).
- Metabolismo: CYP3A4 hepática.
- Altamente ligado a proteínas plasmáticas. Baixa penetração no LCS e sêmen.
- Ritonavir (50-100mg) aumenta ASC do lopinavir em 77-155x.
Efeitos adversos: GI (evacuações moles, diarreia, náuseas, vômitos) - menos graves que ritonavir 600mg, mas mais comuns que atazanavir/darunavir. Colesterol e triglicerídeos elevados (mesmos efeitos do ritonavir).
Precauções/Interações:
- Indutores de CYP3A4 (rifampicina, erva-de-são-joão) reduzem lopinavir, EVITAR.
- Outros ARVs indutores de CYP3A4 (amprenavir, nevirapina, efavirenz) podem exigir aumento da dose de lopinavir.
- Líquido contém 42% etanol (não com dissulfiram/metronidazol).
- Ritonavir indutor moderado de CYP (reduz contraceptivos orais). Lopinavir pode ser indutor.
Uso terapêutico: Atividade antirretroviral comparável a outros IPs potentes, superior a nelfinavir. Eficaz em pacientes pré-tratados com IPs.
- Dose: 400/100mg 2x/dia ou 800/200mg 1x/dia (virgens de tratamento). Não usar 1x/dia em pacientes pré-tratados.
- Aprovado para pediátricos ≥ 14 dias (baseado no peso/superfície corporal).

Slide 39: IPs - Atazanavir (ATV)

Química: Azapéptido, simétrico C2.
Atividade: HIV-1 e HIV-2.
Mecanismo/Resistência: Mutação primária no códon 50 (I50L, 9x redução de sensibilidade). Isolados com esta mutação ainda sensíveis a outros IPs. Acúmulo de mutações primárias e secundárias pode levar a resistência de alto nível (5+ mutações adicionais).
Farmacocinética:
- Absorção rápida (pico em 2h).
- Absorção sensível a alimento (refeição leve 70% aumento, rica em gordura 35% aumento). Administrar com alimento.
- Absorção depende do pH (inibidores de bomba de prótons, H2 bloqueadores reduzem concentrações, EVITAR).
- Metabolismo: Oxidação hepática (principalmente CYP3A4).
- Meia-vida de eliminação: 7-10h (dose não linear).
- Ligação a proteínas: 86%.
- Penetração no LCS baixa (< 3%), excelente no sêmen.
Efeitos adversos:
- Hiperbilirrubinemia não conjugada (estético): Comum (40% aumento significativo de bilirrubina total), 5% icterícia. Inibição de UGT1A1.
- Relatos pós-comercialização: Colecistite, colelitíase, colestase, anormalidades hepáticas.
- Diarreia, náuseas (primeiras semanas).
- Menor impacto em colesterol e triglicerídeos que nelfinavir, lopinavir, efavirenz.
- Não causa intolerância à glicose ou alterações de sensibilidade à insulina.
Precauções/Interações:
- Metabolizado por CYP3A4. Indutores (rifampicina) CONTRAINDICADOS.
- Efavirenz reduz atazanavir (74% ASC).
- Inibidor moderado de UGT1A1 (aumenta ASC raltegravir em 41-72%).
- Ritonavir (100mg 1x/dia) aumenta ASC em 2,5x e Cmin em 6,5x. (Recomendado para pacientes pré-tratados, e talvez virgens de tratamento com alta carga viral).
- Inibidores de bomba de prótons/H2 bloqueadores devem ser evitados.
Uso terapêutico: Com ritonavir para pacientes pré-tratados (e talvez virgens de tratamento com alta carga viral) para melhor perfil farmacocinético. Aprovado para pediátricos > 6 anos (com ritonavir).

Slide 40: IPs - Darunavir (DRV)

Química: Inibidor não peptídico da protease.
Atividade: HIV-1 e HIV-2.
Mecanismo/Resistência: Liga-se firmemente e reversivelmente à protease. Impede dimerização da protease.
- Resistência exige acúmulo de mutações primárias múltiplas (3+ mutações): V32I, L33F, I47V, I54L, L89V.
- HIV resistente a tipranavir geralmente sensível a darunavir.
Farmacocinética:
- Absorção rápida com ritonavir (pico 2-4h).
- Ritonavir aumenta biodisponibilidade e ASC em até 14x.
- Tomar com alimento (aumenta ASC em 30%).
- Metabolismo: CYP3A4 hepática.
- Meia-vida de eliminação: 15h (com ritonavir).
- Ligação a proteínas: 95%.
Efeitos adversos:
- Com ritonavir: Queixas GI (até 20%).
- Radical sulfa: Exantema (até 10%).
- Menos interrupções por efeitos colaterais que lopinavir/ritonavir.
- Aumento de triglicerídeos e colesterol (menor que lopinavir/ritonavir).
- Hepatotoxicidade (associada).
Precauções/Interações:
- Metabolizado por CYP3A4. Indutores (rifampicina) CONTRAINDICADOS.
- Perfil de interação dominado pelo ritonavir.
- Efavirenz reduz darunavir (13% ASC).
- Darunavir/ritonavir aumenta maraviroque (344% ASC), reduzir maraviroque para 150mg 2x/dia.
Uso terapêutico: Em combinação com ritonavir para adultos infectados pelo HIV.
- Virgens de tratamento (800/100mg 1x/dia com tenofovir + entricitabina) comparável a lopinavir/ritonavir.
- Pré-tratados (600/100mg 2x/dia) melhor que lopinavir/ritonavir.
- Pode ser 1x/dia (virgens) ou 2x/dia (pré-tratados). Aprovado para pediátricos > 6 anos.

Slide 41: IPs - Indinavir (IDV)

Química: Peptidomimético hidroxietilênico.
Atividade: HIV-1 (10x mais potente que HIV-2).
Mecanismo/Resistência: Mutações primárias nos códons 46, 82, 84 da protease. Mutações secundárias (10, 20, 24, 46, 54, 63, 71, 82, 84, 90) levam a resistência clínica e cruzada.
Farmacocinética:
- Absorção rápida (pico em 1h).
- Alimento com alto teor de calorias/gordura reduz concentrações em 75% (administrar em jejum ou com refeição leve, ou com ritonavir).
- Baixa ligação a proteínas (60%) -> maior penetração no LCS.
- Meia-vida curta (requer 3x/dia, a menos que combinado com ritonavir).
- Ritonavir reduz depuração, supera efeitos do alimento (permite 2x/dia).
Efeitos adversos:
- Cristalúria e nefrolitíase (singular, 3%): Baixa solubilidade do fármaco. Ingerir 2L+ água/dia. Risco relacionado a concentrações plasmáticas mais elevadas.
- Hiperbilirrubinemia não conjugada (10%): Assintomática.
- Lipodistrofia (acúmulo de gordura).
- Hiperglicemia (induz resistência à insulina).
- Dermatológicas: Perda capilar, ressecamento, lábios fendidos, unhas encravadas.
Precauções/Interações:
- Ingerir 2L+ água/dia.
- Evitar antiácidos/agentes de tamponamento (reduzem solubilidade). Não com didanosina tamponada.
- Metabolizado por CYP3A4, inibidor moderado de CYP3A4. Não com substratos de CYP3A4 de índice terapêutico estreito. Indutores de CYP3A4 (rifampicina) devem ser evitados.
Uso terapêutico: Não amplamente prescrito devido a nefrolitíase e outras toxicidades. Com ritonavir e nucleosídeos, 2x/dia, comparável a outros IPs.

Slide 42: IPs - Nelfinavir (NFV)

Química: Inibidor não peptídico da protease.
Atividade: HIV-1 e HIV-2.
Mecanismo/Resistência: Mutação primária única no códon 30 (D30N, 7x redução de sensibilidade). Isolados com D30N sensíveis a outros IPs. Mutação primária menos comum na posição 90. Mutações secundárias (35, 36, 46, 71, 77, 88, 90) aumentam resistência e resistência cruzada.
Farmacocinética:
- Absorção muito sensível a alimentos: Refeição moderada/rica em gordura aumenta ASC em 2-3x.
- Variabilidade na absorção.
- Metabolismo: Principalmente CYP2C19, também CYP3A4, CYP2D6. Principal metabólito (M8) ativo.
- Autoinduz seu metabolismo.
- Não é substancialmente melhorado com ritonavir.
Efeitos adversos:
- Diarreia/fezes soltas (mais importante): 20% crônica, 2% interrompem. Aumenta respostas secretoras intestinais.
- Intolerância à glicose, colesterol e triglicerídeos elevados.
Precauções/Interações:
- Metabolizado por CYP2C19 e 3A4. Indutores (rifampicina) contraindicados.
- Inibidor moderado de CYP3A4 (mas menos que ritonavir).
- Induz enzimas hepáticas (reduz etinilestradiol e noretindrona, usar contracepção alternativa).
- Reduz zidovudina (35% ASC).
Uso terapêutico: Esquemas baseados em nelfinavir são estatisticamente inferiores a lopinavir/ritonavir, atazanavir ou efavirenz. Popularidade em declínio. Bem tolerado em gestantes, sem teratogênese. Contaminante carcinogênico detectado em 2007 (não recomendado para gestantes).

Slide 43: IPs - Tipranavir (TPV)

Química: Diidropirônico.
Atividade: HIV-1 e HIV-2.
Mecanismo/Resistência: Ligação à protease depende menos de ligação H mediada por água (perfil de resistência singular).
- Resistência exige acúmulo de mutações múltiplas. Mutações: L33F/I/V, V82T/L, I84V (21 mutações em 16 aminoácidos).
- HIV resistente a tipranavir geralmente mantém sensibilidade a saquinavir e darunavir.
Farmacocinética:
- SEMPRE administrado com ritonavir (500/200mg 2x/dia). Doses menores de ritonavir não devem ser usadas.
- Alimentos não alteram ritonavir, mas reduzem efeitos GI.
- Metabolismo: CYP3A4.
- Meia-vida de eliminação: 5-6h (com ritonavir).
- Ligação a proteínas: 99,9%.
Efeitos adversos:
- Hepatotoxicidade fatal rara. Elevação de transaminases (20% virgens, 10% pré-tratados).
- Hemorragia intracraniana rara (inclusive fatalidades). Sangramento em hemofílicos. Propriedades anticoagulantes in vitro.
- Aumento de lipídeos e triglicerídeos (mais que outros IPs potencializados).
- Radical sulfa: Exantema (10%).
- Formulação com vitamina E (não usar suplementos).
Precauções/Interações: Substrato, inibidor e indutor de CYP. Com ritonavir, vasta gama de interações.
- Tipranavir/ritonavir reduz concentrações de todos os outros IPs (44-76%), não usar com outros IPs.
- Induz expressão da P-glicoproteína.
Uso terapêutico: Apenas para adultos e pediátricos pré-tratados (HIV resistente a 1+ IPs). Resposta virológica em pacientes com mutações de resistência (34% vs 15% placebo).
- Melhora respostas com outro ARV ativo (enfuvirtida).
- Toxicidade elevada (5,4% interrupção).
- Darunavir é geralmente preferível devido à melhor tolerabilidade.

Slide 44: Inibidores de Fusão

Mecanismo: Bloqueiam a entrada do vírus na célula hospedeira.
Fármacos:
- Enfuvirtida: Inibe a fusão das membranas virais e celulares (interações gp41 e CD4).
- Maraviroque: Antagonista do receptor de quimiocinas CCR5 da célula hospedeira (bloqueia ligação gp120 viral). Único ARV que tem como alvo uma proteína do hospedeiro.
Antagonistas CXCR4: Não mais em desenvolvimento para HIV, mas promovem aumento de leucócitos (ex: plerixafor, usado em quimioterapia).

Slide 45: Inibidores de Fusão - Maraviroque (MVC)

Química: Bloqueia ligação gp120 do HIV ao receptor CCR5.
Atividade: Apenas contra cepas do HIV com tropismo por CCR5. Não ativo contra vírus com tropismo ou duplo tropismo por CXCR4.
- Mantém atividade contra vírus resistentes a outras classes.
Mecanismo/Resistência:
- Via 1: Troca de tropismo (ou duplo/misto por CXCR4) durante a terapia.
- Via 2: Vírus mantém tropismo por CCR5, mas desenvolve mutações na alça V3 da gp120 que permitem ligação na presença do inibidor.
Farmacocinética:
- Biodisponibilidade oral: 23-33% (dose-dependente).
- Alimento reduz biodisponibilidade (até 50%), mas estudos de eficácia sem restrição alimentar.
- Metabolismo: Principalmente CYP3A4.
- Meia-vida de eliminação: 10,6h.
- Ligação a proteínas: 76%.
Efeitos adversos: Geralmente bem tolerado. Raro caso de hepatotoxicidade grave (com características alérgicas).
- Preocupação teórica: Inibição de CCR5 pode interferir na função imune (encefalopatia do vírus do Nilo Ocidental). Não há aumento evidente de infecções graves ou neoplasias.
Precauções/Interações: Substrato de CYP3A4 (interações com inibidores e indutores de CYP3A4).
- Posologia depende de medicações concomitantes (3 doses diferentes).
- Altas doses (600mg diárias) aumentaram concentrações de debrisoquina (substrato de CYP2D6).
Uso terapêutico: Aprovado para adultos com evidência basal de vírus predominantemente trópicos por CCR5.
- 3 doses diferentes para iniciar (dependendo de inibidores/indutores de CYP3A).
- Em pacientes pré-tratados: Com TAO, 44% indetectáveis em 24 semanas (vs placebo).
- Inferior a efavirenz em virgens de tratamento.
- Baixa eficácia em vírus com tropismo CXCR4/duplo/misto. Teste de fenótipo básico dispendioso.

Slide 46: Inibidores de Fusão - Enfuvirtida (T-20)

Química: Peptídeo sintético de 36 aminoácidos (deriva da região gp41 transmembrana do HIV-1).
Atividade: Não ativa contra HIV-2. Ampla potência contra HIV-1.
Custo e via de administração: Alto custo, injeção subcutânea 2x/dia (limita uso a pacientes sem outras opções).
Mecanismo: Bloqueia interação entre sequências N36 e C34 da gp41 (ligando-se a sulco hidrofóbico N36). Impede formação do feixe de seis hélices (crítico para fusão de membrana e entrada viral).
- Inibe infecção de células CD4+ por partículas virais livres e transmissão intercelular.
- Mantém atividade contra vírus resistentes a outras classes.
Resistência: Mutações específicas no domínio de ligação da enfuvirtida da gp41 (V38A ou N43D). Mutações de um único aminoácido podem conferir resistência in vitro (até 450x). Resistência clínica de alto nível associada a 2+ alterações de aminoácidos.
Farmacocinética:
- Único ARV parenteral.
- Biodisponibilidade SC: 84%.
- Meia-vida de eliminação: 3,8h (requer 2x/dia).
- Ligação a proteínas: 98%.
Efeitos adversos:
- Reações no local de injeção (mais proeminentes, 98%): Dor, eritema, induração, nódulos/cistos (80%). 4-5% interrompem.
- Alta incidência de linfadenopatia e pneumonia.
- Suprime produção de IL-12 in vitro (> 90%).
Precauções/Interações: Não metabolizada significativamente, não altera concentrações de outros fármacos.
Uso terapêutico: Aprovado apenas para adultos pré-tratados com evidência de replicação do HIV (apesar de TARV contínua).
- Melhora a fração de pacientes com carga viral indetectável (16% com enfuvirtida vs 6% sem).
- Reserva para pacientes que falharam a outros esquemas (alto custo, inconveniência, toxicidade cutânea).

Slide 47: Inibidores da Integrase

Mecanismo: Bloqueiam a integração cromossômica (característica definidora dos retrovírus). DNA viral permanece no núcleo da célula hospedeira por longo período.
- Excelente alvo para intervenção antiviral.
Raltegravir: Primeiro inibidor da integrase aprovado (2007).
- Impede a formação de ligações covalentes entre DNA do hospedeiro e DNA viral (transferência de filamento).
- Interfere em cátions divalentes no centro catalítico da enzima.

Slide 48: Inibidores da Integrase - Raltegravir (RAL)

Química: Bloqueia atividade catalítica da integrase.
Atividade: Potente contra HIV-1 e HIV-2. Mantém atividade contra vírus resistentes a outras classes.
Mecanismo/Resistência: Mutações primárias Q184R/H/K ou N155H no gene da integrase (25-50x redução de sensibilidade). Mutação Y143C/H/R também observada. 64% dos pacientes com falha tinham 1+ destas mutações primárias. Mutações secundárias podem acumular e causar resistência de alto nível e cruzada.
Farmacocinética:
- Pico em 1-3h. Eliminação bifásica (meia-vida fase-β 1h, terminal 9h). Alta variabilidade.
- Refeições (moderada a alta gordura) aumentam biodisponibilidade em até 2x; baixa gordura reduz 46%.
- Não há exigências alimentares (eficácia clínica testada sem restrições).
- Ligação a proteínas: 83%.
- Eliminação: Principalmente glicuronidação pela UGT1A1.
Efeitos adversos: Geralmente bem tolerado. Pouca toxicidade clínica.
- Cefaleia, náuseas, astenia, fadiga (mais comuns que placebo).
- Elevações de creatinacinase, miopatia, rabdomiólise (relação causal não comprovada).
- Exacerbação de depressão.
Precauções/Interações:
- Substrato de UGT1A1. Suscetível a interações com inibidores/indutores desta enzima.
- Atazanavir (inibidor UGT1A1) aumenta ASC de raltegravir em 41-72%.
- Tenofovir aumenta ASC em 49% (mecanismo desconhecido).
- Com rifampicina (indutor de CYP): Dose de raltegravir deve ser duplicada para 800mg 2x/dia.
- Não é inibidor/indutor significativo de enzima in vitro.
Uso terapêutico: Aprovado para adultos infectados pelo HIV.
- Em pacientes pré-tratados com HIV-1 resistente (com TAO): 62% indetectáveis em 48 semanas (vs 33% placebo).
- Aumento de CD4 mais substancial (109 vs 45 células/mL).
- Aprovado para virgens de tratamento. Tão eficaz quanto efavirenz (com 2 nucleosídeos). Negativação do RNA do HIV mais rápida.

Slide 49: Resumo Clínico: Desafios Atuais

Progresso vs Desafios: Grande progresso, mas desafios enormes permanecem.
Acesso global: Maioria dos pacientes tratados em locais com recursos escassos.
Fatores de escolha: Disponibilidade de fármacos de baixo custo, coinfecções (tuberculose, HBV), interações medicamentosas (incluindo fitoterápicos).
Coformulações: Melhoram conveniência e adesão, mas complicam individualização da dose (crianças, insuficiência hepática/renal).

Slide 51: Conclusão

O tratamento da infecção pelo HIV é complexo e se estende por toda a vida do paciente.
Qualquer erro pode gerar consequências sombrias e irreversíveis.
A prescrição desses fármacos deve ser limitada àqueles com treinamento especializado.
Mantenha-se atualizado!

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