MODULAÇÃO RENAL E VASCULAR

Fisiologia, Farmacologia e Terapêutica

Robert F. Reilly e Edwin K. Jackson

Slide 2: Introdução – A Complexidade Renal

• Função Renal Essencial: O rim filtra o volume do fluido extracelular 16 vezes ao dia, regulando precisamente o volume e a composição de eletrólitos através de secreção e reabsorção.
• Impacto de Doenças: Hipertensão, insuficiência cardíaca e renal, síndrome nefrótica e cirrose podem desequilibrar essa regulação.
• Diuréticos: Aumentam o fluxo de urina e a excreção de Na+, corrigindo volume e composição.
• Regulação da Osmolalidade: Controlada por mecanismo homeostático que ajusta a captação e excreção de água, prevenindo desvios fatais na osmolalidade plasmática.

Anatomia e Fisiologia Renal – O Néfron

• Unidade Básica: O néfron, composto por um glomérulo (aparato filtrante) conectado a um longo túbulo.
• Número: Cada rim humano possui 1 milhão de néfrons.
• Subdivisões:
  • Baseadas na localização axial e morfologia das células epiteliais.

Filtração Glomerular

• Processo: Parte da água do plasma é forçada através de um filtro nos capilares glomerulares.
• Barreira Filtrante:
  1. Células endoteliais fenestradas.
  2. Membrana basal.
  3. Diafragmas de filtração em fenda (células epiteliais).
• Resultado: Solutos pequenos e água fluem para o espaço urinário (de Bowman), enquanto macromoléculas são retidas.
• Taxa de Filtração Glomerular (TFGNU): Função da pressão hidrostática nos capilares (PGC), no espaço de Bowman (T), pressão osmótica coloidal nos capilares (GC) e coeficiente de ultrafiltração (Kf).
•  

Visão Geral da Função do Néfron

• Objetivo: Filtrar grandes volumes de plasma, reabsorver substâncias essenciais e secretar/eliminar o que não é necessário.
• Volume: 120 mL/min de ultrafiltrado, mas apenas 1 mL/min de urina.
• Reabsorção Eficiente: > 99% do ultrafiltrado é reabsorvido.
• Custo Energético Elevado: Rins consomem 7% do oxigênio total do corpo (apesar de 0,5% do peso corporal).

Segmentos Tubulares – Túbulo Proximal

• Localização: Próximo à cápsula de Bowman, com um caminho tortuoso até a medula renal.
• Subdivisões: S1, S2 e S3 (baseadas na morfologia celular).
• Reabsorção: 65% do Na+ filtrado é reabsorvido.
• Permeabilidade à Água: Alta, resultando em reabsorção isotônica.

Segmentos Tubulares – Alça de Henle

• Morfologia: Entre as faixas da medula externa, o túbulo se torna o Ramo Descendente Delgado (RDD), forma uma volta e depois o Ramo Ascendente Delgado (RAD). Na junção córtico-medular, se torna o Ramo Ascendente Espesso (MTAL, CTAL, segmento pós-macular).
• Permeabilidade:
  • RDD: Muito permeável à água, baixa permeabilidade a NaCl e ureia.
  • RAD: Permeável a NaCl e ureia, impermeável à água.
  • Ramo Ascendente Espesso: Reabsorve ativamente NaCl, impermeável à água e ureia.
• Reabsorção: Aproximadamente 25% do Na+ filtrado é reabsorvido na alça de Henle, principalmente no ramo ascendente espesso (alta capacidade).

Retroalimentação Tubuloglomerular (RTG)

• Mácula Densa: Localizada no ramo ascendente espesso, entre arteríolas aferente e eferente. Sente as concentrações de NaCl que saem da alça de Henle.
• Mecanismo: Se [NaCl] alta, mácula densa envia sinal químico (adenosina/ATP) para arteríola aferente → constrição → redução de PGC e QA → redução da TFGNU.
• Função: Mecanismo homeostático que protege contra perda de sal e volume.
• Outra Função: Regula a liberação de renina das células justaglomerulares adjacentes.

Segmentos Tubulares – Túbulo Contorcido Distal (TCD)

• Localização: Após a mácula densa, o túbulo muda para TCD.
• "Segmento Diluente": Juntamente com o ramo ascendente espesso, transporta ativamente NaCl e é impermeável à água, resultando em fluido tubular hipotônico.
• Subdivisões (TCD1 e TCD2):
  • TCD1: Expressa cotransportador de NaCl sensível a tiazidas, mas não transportadores de Ca2+.
  • TCD2: Expressa proteínas de transporte de Ca2+ e canais epiteliais de Na+ sensíveis à amilorida.

Sistema de Ductos Coletores

• Composição: Túbulo conector + túbulo coletor inicial + ducto coletor cortical + ductos coletores da medula externa e interna.
• Função Principal: Área de controle final da composição e volume do ultrafiltrado.
• Modulação Hormonal:
  • Aldosterona: Modula os ajustes finais na composição de eletrólitos.
  • Hormônio Antidiurético (ADH): Modula a permeabilidade à água.
• Medula Renal: Porções distais passam pela medula hipertônica.
  • Sem ADH: Ductos impermeáveis à água → urina diluída.
  • Com ADH: Ductos permeáveis à água → reabsorção de água.

Hipertonicidade Medular e Multiplicador de Contracorrente

• Papel Vital: Essencial para a capacidade de mamíferos e aves de concentrar a urina (adaptação terrestre).
• Hipótese do Multiplicador de Contracorrente Passiva:
  • Início: Transporte ativo de NaCl no ramo ascendente espesso → concentra NaCl no interstício da medula externa.
  • Ramo Ascendente: Impermeável à água, dilui o fluido tubular.
  • Ductos Coletores: Água é extraída se ADH presente.
  • Ureia: Concentrada no fluido tubular (ductos corticais e medula externa são pouco permeáveis à ureia). Ducto coletor da medula interna é permeável à ureia → difunde para a medula interna.
  • RDD: Impermeável a sal e ureia, água é extraída pelo interstício hipertônico, concentrando NaCl no fluido tubular do RDD.
  • RAD: NaCl difunde para fora, contribuindo para hipertonicidade medular.

Mecanismos Gerais de Transporte Epitelial Renal

• Sete Mecanismos Básicos:
  1. Fluxo Convectivo: Solutos "arrastados" pelo fluxo de água.
  2. Difusão Simples: Solutos lipofílicos através da membrana.
  3. Difusão Mediada por Canal: Soluto através de um poro.
  4. Difusão Mediada por Carreador (Facilitada/Uniporte): Soluto ligado à proteína integral, no sentido do gradiente eletroquímico.
  5. Transporte Mediado por ATP (Ativo Primário): Hidrólise de ATP acoplada a mudanças conformacionais, movendo soluto contra gradiente.
  6. Simporte (Cotransporte): Dois solutos na mesma direção (ex: Na+-glicose).
  7. Antiporte (Contratransporte): Dois solutos em direções opostas (ex: Na+-H+).
• Transporte Ativo Secundário: Energia do gradiente eletroquímico de um soluto (geralmente Na+) é usada para mover outros solutos contra seus gradientes via simporte ou antiporte.

Modelo Geral de Transporte Tubular Renal

• Bomba de Sódio (Na+/K+-ATPase): Na membrana basolateral, hidrolisa ATP → transporta Na+ para o interstício, K+ para dentro da célula → estabelece gradiente eletroquímico para Na+.
• Movimento de Na+ para a Célula:
  • Através de canais de Na+ na membrana luminal (no sentido do gradiente).
  • Através de simportes na membrana luminal (cotransporte de solutos contra seus gradientes, ex: Na+-glicose, Na+-fosfato, Na+-aminoácido).
  • Antiportes (ex: Na+-H+) deslocam Na+ para o lúmen.
• Saída de Na+ da Célula: Para o interstício via bomba de Na+ ou simportes/antiportes basolaterais.
• Acúmulo de Solutos: No espaço intercelular, cria diferencial de pressão osmótica.
• Movimento de Água: Em epitélio permeável, água se desloca por osmose para o espaço intercelular (via transcelular e paracelular), "arrastando" solutos.
• Movimento de Solutos: Solutos permeáveis movem-se para o interstício (via transcelular e paracelular). Solutos impermeáveis permanecem no lúmen e são excretados.
• Fluxo em Massa: Solutos e água se acumulam no espaço intercelular, elevando pressão hidrostática → fluxo para os capilares peritubulares.

Mecanismo de Secreção de Ácidos e Bases Orgânicos

• Função Renal: Principal órgão na eliminação de substâncias orgânicas.
• Entrada nos Túbulos: Filtração glomerular ou secreção ativa direta no túbulo proximal.
• Sistemas de Transporte (Referência: Figura 25-4):
  • Ácidos Orgânicos: Sistema muito eficiente.
  • Bases Orgânicas: Sistema igualmente eficiente, mas separado.
• Fonte de Energia: Ambos os sistemas dependem da bomba de sódio basolateral, envolvendo transporte ativo secundário e terciário, e difusão facilitada.
• Diversidade: Pelo menos nove transportadores para ácidos orgânicos e cinco para bases orgânicas.
• Transportadores de Ânion Orgânico (TAOs): Contratransportam ânions orgânicos com dicarboxilatos.

Planeamento Renal de Ânions e Cátions Específicos

• Cloreto (Cl-):
  • Acompanha a reabsorção de Na+.
  • Paracelular: Túbulo proximal e ramo ascendente espesso (junções apertadas).
  • Transcelular (Membrana Luminal): Antiporte com formato e oxalato (proximal), simporte Na+/K+ (ramo ascendente), simporte Na+ (TCD), antiporte HCO3- (ductos coletores).
  • Transcelular (Membrana Basolateral): Simporte K+ (proximal, ramo ascendente), antiporte Na+/HCO3- (proximal), canais de Cl- (ramo ascendente, TCD, ductos coletores).
• Potássio (K+):
  • ~89% reabsorvidos no túbulo proximal (difusão, arraste de solvente) e ramo ascendente espesso (difusão, via paracelular).
  • TCD e ductos coletores secretam K+ (via mediada por canal).
  • Aldosterona modula secreção de K+.
  • Diferença de potencial transepitelial direciona reabsorção/secreção.
• Cálcio (Ca2+):
  • ~70% filtrado reabsorvido no túbulo proximal (difusão passiva paracelular).
  • ~25% reabsorvido no ramo ascendente espesso (via paracelular, reabsorção transcelular ativa modulada por PTH).
  • Restante reabsorvido no TCD (via transcelular: influxo passivo por canais TRPVS, extrusão por Ca2+-ATPase ou permutador Na+/Ca2+).
• Fosfato Inorgânico (Pi):
  • 80% reabsorvido no túbulo proximal.
  • Simporte Na+-Pi (energia do gradiente de Na+), inibido por PTH.
  • Sai pela membrana basolateral por sistema pouco compreendido.
• Magnésio (Mg2+):
  • 20-25% reabsorvidos no túbulo proximal, 5% no TCD e ductos coletores.
  • Principalmente reabsorvido no ramo ascendente espesso (via paracelular).
  • Movimento transcelular: antiporte Na+-Mg2+ ou Mg2+-ATPase basolateral.
• Bicarbonato (HCO3-) e Prótons (H+): Rins importantes na reabsorção de HCO3- e secreção de H+ (equilíbrio ácido-base).

Princípios da Ação Diurética

• Definição: Fármacos que aumentam o fluxo de urina e a excreção de Na+ (natriurese) e um ânion acompanhante (geralmente Cl-).
• Objetivo Clínico: Reduzir o volume de fluido extracelular (VFEC) diminuindo o teor total de NaCl no corpo.
• Balanço de Na+:
  • Positivo: Sobrecarga de volume, edema pulmonar.
  • Negativo: Depleção de volume, colapso cardiovascular.
• Freio Diurético (Referência: Figura 25-5):
  • A natriurese induzida por diuréticos é finita.
  • Mecanismos compensatórios renais (ativação do SNS, SRAA, redução da pressão arterial, hipertrofia celular, aumento da expressão de transportadores, hormônios natriuréticos) equilibram a excreção com a captação de Na+.
• Classificação: Historicamente por local de ação, eficácia ou química; neste capítulo, por mecanismo de ação.
• Efeitos Adicionais: Diuréticos também modificam o controle renal de K+, H+, Ca2+, Mg2+, HCO3-, HPO4- e ácido úrico. Podem alterar a hemodinâmica renal.
  • (Referência: Quadro 25-1 para comparação dos efeitos gerais).

Inibidores da Anidrase Carbônica (IACs) – Introdução

• Protótipo: Acetazolamida.
• Uso como Diurético: Limitado.
• Importância: Fundamental no desenvolvimento de conceitos em fisiologia e farmacologia renal.
• Química:
  • Descoberta da sulfanilamida como inibidor de anidrase carbônica.
  • Acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida.
  • Característica comum: núcleo de sulfonamida não substituído (Quadro 25-2).

Inibidores da Anidrase Carbônica – Mecanismo e Local de Ação

• Enzima: Anidrase carbônica (AC) presente no túbulo proximal (membranas luminal e basolateral, citoplasma).
• Função da AC: Papel fundamental na reabsorção de NaHCO3 e secreção ácida.
• Mecanismo (Túbulo Proximal - Referência: Figura 25-6):
  • Antiporte Na+-H+ (NHE) na membrana luminal transporta H+ para o lúmen.
  • H+ reage com HCO3- filtrado para formar H2CO3.
  • AC na borda em escova acelera a decomposição de H2CO3 em CO2 e água.
  • CO2 difunde para a célula, reage com água (catalisado por AC citoplasmática) para formar H2CO3.
  • H2CO3 ioniza em H+ e HCO3-.
  • Simporte Na+-HCO3- (NBC) na membrana basolateral transporta HCO3- para o interstício.
  • Efeito Global: Transporte de NaHCO3 do lúmen para o interstício (reabsorção isotônica).
• Ação dos IACs: Inibem AC ligadas à membrana e citoplasmáticas → anulação da reabsorção de NaHCO3 no túbulo proximal.
• Segundo Local: Sistema de ductos coletores (envolvido na secreção de ácido titulável).

Inibidores da Anidrase Carbônica – Efeitos na Excreção Urinária

• Aumento Rápido: Na excreção urinária de HCO3- (até 35% da carga filtrada).
• pH Urinário: Aumenta para cerca de 8.
• Resultante: Desenvolvimento de acidose metabólica.
• Excreção de Na+ e K+:
  • Pequeno aumento na excreção de Cl-, sendo HCO3- o principal ânion excretado.
  • Fração de excreção de Na+ até 5%.
  • Fração de excreção de K+ até 70% (secundário à liberação elevada de Na+ no néfron distal, potencialização da secreção de K+ dependente do fluxo, ativação SRAA).
• Outros Íons: Aumentam excreção de fosfato (mecanismo desconhecido), pouco efeito em Ca2+ ou Mg2+.
• Efeito Autolimitante: Acidose metabólica resultante reduz a carga filtrada de HCO3-.

Inibidores da Anidrase Carbônica – Hemodinâmica e Outras Ações

• Hemodinâmica Renal:
  • Aumentam a liberação de solutos para a mácula densa → ativam RTG.
  • Aumentam resistência da arteríola aferente → reduzem Fluxo Sanguíneo Renal (FSR) e Taxa de Filtração Glomerular (TFG).
• Outras Ações (AC em outros tecidos):
  • Olhos: Reduzem formação de humor aquoso → diminuem pressão intraocular (principal uso).
  • SNC: Parestesias e sonolência. Eficazes na epilepsia (produção de acidose metabólica e ações diretas no SNC).
  • Eritrócitos: Aumentam níveis de CO2 nos tecidos periféricos, reduzem CO2 no gás expirado.
  • Gástrico: Grandes doses reduzem secreção de ácido gástrico (sem uso terapêutico).
  • Vascular: Vasodilatação (abertura de canais de K+ ativados por Ca2+).

Inibidores da Anidrase Carbônica – Farmacocinética, Toxicidade e Usos

• Farmacocinética:
  • Ligam-se intensamente à AC.
  • Eliminação renal do fármaco intacto.
  • Meia-vida 6-14 horas (Quadro 25-2).
• Toxicidade/Efeitos Adversos:
  • Raros graves. Derivados de sulfonamida: depressão de medula óssea, toxicidade cutânea, lesões renais, reações alérgicas.
  • Sonolência, parestesias.
  • Secundários à alcalinização da urina ou acidose metabólica:
    • Encefalopatia hepática (contraindicados em cirrose).
    • Cálculos de fosfato de cálcio em urina alcalina.
    • Piora de acidose metabólica/respiratória (contraindicados em acidose hiperclorêmica ou DPOC grave).
    • Redução da excreção de bases orgânicas fracas.
• Usos Terapêuticos:
  • Glaucoma de ângulo aberto (principal indicação).
  • Epilepsia (tolerância rápida).
  • Doença de altitude elevada (profilaxia).
  • Paralisia periódica familiar.
  • Correção de alcalose metabólica induzida por diuréticos.

Diuréticos Osmóticos – Introdução

• Características: Agentes livremente filtrados no glomérulo, com limitada reabsorção tubular, farmacologicamente inertes.
• Administração: Em doses altas para aumentar significativamente a osmolalidade do plasma e do fluido tubular.
• Exemplos: Glicerina, Isossorbida, Manitol, Ureia (não disponível nos EUA).

Diuréticos Osmóticos – Mecanismo e Local de Ação

• Mecanismo Principal:
  • Principalmente na alça de Henle, com ação no túbulo proximal.
  • Solutos não reabsorvíveis limitam a osmose da água para o interstício.
  • Reduzem a tonicidade medular (ao extrair água dos compartimentos intracelulares e inibir liberação de renina, aumentando FSR e removendo NaCl/ureia da medula).
  • A redução da tonicidade medular diminui a extração de água do RDD, concentrando NaCl no fluido tubular.
  • Interferem nos processos de transporte no ramo ascendente espesso (inibem reabsorção de Mg2+).

Diuréticos Osmóticos – Efeitos e Hemodinâmica

• Excreção Urinária: Aumentam a excreção de quase todos os eletrólitos (Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO3-, fosfato).
• Hemodinâmica Renal:
  • Aumentam o FSR (dilatam arteríola aferente, diluem plasma).
  • Aumentam a TFGNU superficial, mas a TFG total sofre pouca alteração.

Diuréticos Osmóticos – Farmacocinética, Toxicidade e Usos

• Farmacocinética:
  • Glicerina, isossorbida: Via oral.
  • Manitol, ureia: Via intravenosa.
  • Meias-vidas curtas.
• Toxicidade/Efeitos Adversos:
  • Expansão do VFEC (por extrair água dos compartimentos intracelulares) → edema pulmonar (em IC/congestão).
  • Hiponatremia (cefaléia, náuseas, vômitos).
  • Hipernatremia e desidratação (perda excessiva de água).
  • Extravasamento de ureia → trombose/dor.
  • Hiperglicemia (glicerina).
• Contraindicações: Anúria (doença renal grave), sangramento craniano grave (manitol, ureia), doença hepática (ureia).
• Usos Terapêuticos:
  • Síndrome de desequilíbrio da diálise.
  • Redução da pressão intraocular (glaucoma agudo, pré/pós-cirurgia ocular).
  • Redução de edema e massa cerebral (pré/pós-neurocirurgia).

Inibidores do Simporte Na+-K+-2Cl- (Diuréticos de Alça) – Introdução

• Eficácia: Muito eficazes, também chamados de alta potência.
• Razões para Eficácia:
  • 25% da carga de Na+ filtrada é reabsorvida no ramo ascendente espesso.
  • Segmentos distais não conseguem recuperar o fluxo rejeitado.
• Química:
  • Furosemida, Bumetanida (contêm núcleo de sulfonamida).
  • Ácido Etacrínico (derivado do ácido fenoxiacético).
  • Torsemida (sulfonilureia).

Diuréticos de Alça – Mecanismo e Local de Ação

• Local Principal: Ramo ascendente espesso da alça de Henle.
• Mecanismo:
  • Inibem o simporte Na+-K+-2Cl-, paralisando o transporte de sal neste segmento.
  • O simporte aproveita a energia do gradiente eletroquímico de Na+ (estabelecido pela bomba basolateral de Na+) para transportar K+ e Cl- para dentro da célula.
  • Canais de K+ (ROMK) na membrana luminal reciclam K+.
  • Canais de Cl- (CLC-Kb) na membrana basolateral permitem a saída de Cl-.
  • A inibição anula a diferença de potencial transepitelial (lúmen positivo), que repele cátions (Na+, Ca2+, Mg2+) para o interstício (via paracelular).
• Mecanismo Molecular: Desconhecido, mas evidência sugere ligação ao local de Cl- no domínio transmembranal.
• Geneologia: Mutações no simporte Na+-K+-2Cl- ou em canais K+/Cl- causam Síndrome de Bartter.

Diuréticos de Alça – Efeitos na Excreção Urinária

• Aumento Marcante: Excreção urinária de Na+ e Cl- (até 25% da carga filtrada).
• Aumento de Ca2+ e Mg2+: Devido à anulação do potencial transepitelial.
• Desidratação e Depleção de Eletrólitos: Em uso excessivo.
• Atividade Inibitória da Anidrase Carbônica (em alguns): Aumenta excreção de HCO3- e fosfato.
• Aumento de K+ e H+:
  • Devido ao aumento da liberação de Na+ no túbulo distal.
  • Potencialização da secreção de íon dependente do fluxo pelo ducto coletor.
  • Liberação não osmótica de vasopressina.
  • Ativação do SRAA.
• Ácido Úrico: Aumento agudo, redução crônica (pode causar hiperuricemia assintomática ou gota).
• Efeito na Concentração/Diluição da Urina: Bloqueiam a capacidade do rim de concentrar urina (interferem na hipertonicidade medular) e de excretar urina diluída (segmento diluente).

Diuréticos de Alça – Hemodinâmica e Outras Ações

• Hemodinâmica Renal:
  • Geralmente aumentam FSR e redistribuem para o córtex mediano (se depleção de volume evitada). Mecanismo desconhecido (pode envolver prostaglandinas).
  • AINES atenuam a resposta (inibem prostaglandinas).
  • Bloqueiam RTG (inibem transporte de sal na mácula densa).
  • Poderosos estimulantes da liberação de renina.
• Outras Ações:
  • Efeitos Vasculares Diretos: Aumentam capacitância venosa sistêmica (reduzem pressão de enchimento do VE) – mediado por prostaglandinas, beneficia edema pulmonar.
  • Inibição Enzimática (em altas doses): Na+, K+-ATPase, glicólise, respiração mitocondrial, Ca2+ mitocondrial, adenililciclase, fosfodiesterase (sem importância terapêutica).
  • Ototoxicidade: No ouvido interno (alterações na endolinfa). Mais comum com doses maiores, IV rápido, e coadministração com outros ototóxicos (aminoglicosídeos, cisplatina, vancomicina). Geralmente reversível. Ácido etacrínico mais otóxico.

Diuréticos de Alça – Farmacocinética, Toxicidade e Usos

• Farmacocinética:
  • Ligam-se extensivamente a proteínas plasmáticas (limitam filtração).
  • Secretados eficientemente pelo sistema de transporte de ácidos orgânicos no túbulo proximal (Probenecida inibe).
  • Furosemida: 65% inalterada na urina, restante conjugado com ácido glicurônico nos rins. Meia-vida prolongada em doença renal. Biodisponibilidade variável (10-100%).
  • Bumetanida, Torsemida: Metabolismo hepático significativo. Meia-vida prolongada em doença hepática. Biodisponibilidade alta. Torsemida tem meia-vida mais longa (3,5h).
  • Meia-vida Curta: Pode levar à retenção de Na+ pós-diurético.
• Toxicidade/Efeitos Adversos:
  • Principalmente por anormalidades de fluido e eletrólitos.
  • Grave depleção de Na+ total do corpo, hiponatremia, depleção de VFEC, hipotensão, colapso circulatório.
  • Aumento da excreção de K+ e H+ → alcalose hipoclorêmica, hipopotassemia (arritmias).
  • Aumento da excreção de Mg2+ e Ca2+ → hipomagnesemia, hipocalcemia (tetania).
  • Hiperuricemia, hiperglicemia, aumento LDL/TG, redução HDL.
  • Exantemas de pele, fotossensibilidade, depressão de medula óssea, distúrbios GI.
• Contraindicações: Grave depleção de Na+/volume, hipersensibilidade às sulfonamidas (para derivados sulfonamídicos), anúria não responsiva.
• Interações Medicamentosas: Aminoglicosídeos (ototoxicidade), lítio, AINEs (reduzem resposta), tiazídicos (sinergismo).
• Usos Terapêuticos:
  • Edema pulmonar agudo.
  • Insuficiência Cardíaca Congestiva Crônica (ICCC).
  • Hipertensão (menos útil que tiazídicos).
  • Edema da síndrome nefrótica.
  • Edema e ascite da cirrose hepática.
  • Diurese forçada em overdose.
  • Hipercalcemia.
  • Hiponatremia com risco de morte.
  • Doença renal crônica (doses maiores).

Inibidores do Simporte Na+-Cl- (Tiazídicos) – Introdução

• História: Benzotiadiazidas sintetizadas para aumentar potência de IACs.
• Ação Principal: Aumentam excreção de NaCl (diferente de IACs que aumentam NaHCO3).
• Química: Sulfonamidas. Nome "tiazídicos" devido aos derivados da benzotiadiazina. Inclui diuréticos semelhantes às tiazidas.

Diuréticos Tiazídicos – Mecanismo e Local de Ação

• Local Principal: Túbulo Contorcido Distal (TCD).
  • Estudos de micropuntura indicam inibição do transporte de NaCl no TCD.
  • TCD expressa locais de ligação da tiazida.
• Mecanismo:
  • Transporte acionado pela bomba de Na+ basolateral.
  • Simporte Na+-Cl- na membrana luminal transporta Cl- para a célula.
  • Cl- sai pela membrana basolateral via canal de Cl-.
  • Diuréticos tiazídicos inibem o simporte Na+-Cl-.
• Regulação: A expressão do simporte Na+-Cl- é regulada pela aldosterona.
• Geneologia: Mutações neste simporte causam Síndrome de Gitelman.

Diuréticos Tiazídicos – Efeitos na Excreção Urinária

• Aumento de Na+ e Cl-: Moderadamente eficazes (máximo de 5% da carga filtrada de Na+, pois 90% já foi reabsorvido antes do TCD).
• Atividade IAC Fraca (em alguns): Aumenta excreção de HCO3- e fosfato.
• Aumento de K+ e H+: Pelos mesmos mecanismos dos diuréticos de alça (aumento de Na+ distal, ativação SRAA).
• Ácido Úrico: Aumento agudo, redução crônica.
• Cálcio (Ca2+):
  • Efeitos agudos variáveis.
  • Administração Crônica: Reduzem a excreção de Ca2+ (aumento da reabsorção proximal por depleção de volume, e efeitos diretos no TCD).
• Magnésio (Mg2+): Leve magnesúria (pode causar deficiência crônica).
• Efeito na Diluição da Urina: Inibem o segmento diluente cortical, atenuando a capacidade de excretar urina diluída.
  • Não alteram a capacidade de concentrar urina (TCD não envolvido na hipertonicidade medular).

Diuréticos Tiazídicos – Hemodinâmica e Outras Ações

• Hemodinâmica Renal:
  • Não afetam FSR.
  • Reduzem TFG variavelmente (por aumento da pressão intratubular).
  • Pouca ou nenhuma influência na RTG (atuam após a mácula densa).
• Outras Ações:
  • Podem inibir nucleotídeos cíclicos fosfodiesterases, consumo de oxigênio mitocondrial e captação de ácidos graxos (sem importância clínica).

Diuréticos Tiazídicos – Farmacocinética, Toxicidade e Usos

• Farmacocinética:
  • Ampla faixa de meias-vidas.
  • Ácidos orgânicos, secretados no túbulo proximal (Probenecida compete).
• Toxicidade/Efeitos Adversos:
  • Menos comuns: Distúrbios SNC, GI, hematológicos, dermatológicos.
  • Mais comuns/graves: Relacionados a fluido e eletrólitos:
    • Depleção de VFEC, hipotensão.
    • Hipopotassemia, hiponatremia (fatal ou quase fatal), hipocloremia, alcalose metabólica.
    • Hipomagnesemia, hipercalcemia, hiperuricemia.
  • Intolerância à Glicose: Podem desmascarar diabetes melito latente (mecanismo desconhecido, pode envolver depleção de K+).
  • Aumento de HDL-colesterol, colesterol total e triglicerídeos.
  • Disfunção erétil (maior incidência que outros anti-hipertensivos).
• Contraindicações: Hipersensibilidade às sulfonamidas.
• Interações Medicamentosas: Reduzem efeito de anticoagulantes, uricosúricos, sulfonilureias, insulina. Aumentam efeito de anestésicos, diazóxido, digitálicos, lítio, diuréticos de alça, vitamina D. Eficácia reduzida por AINEs. Anfotericina B/corticosteroides aumentam risco de hipopotassemia.
  • Potencialmente letal: Com quinidina (aumentam risco de torsade de pointes por hipopotassemia e alcalinização da urina).
• Usos Terapêuticos:
  • Edema (doença cardíaca, hepática, renal – mas ineficazes se TFG < 30-40 mL/min, exceto metolazona e indapamida).
  • Hipertensão (amplamente usados, baratos, eficazes, bem tolerados, 1ª linha).
  • Nefrolitíase por Ca2+, osteoporose (por reduzir excreção de Ca2+).
  • Diabetes insípido nefrogênico (reduzem volume de urina até 50%).
  • Intoxicação por Br-.

Inibidores dos Canais de Na+ Epiteliais Renais (Diuréticos Poupadores de K+) – Introdução

• Fármacos: Triamtereno e Amilorida.
• Uso: Pequenos aumentos na excreção de NaCl. Principalmente para suas ações anticaliuréticas (compensar perda de K+ de outros diuréticos).
• Química: Amilorida (pirazonoilguanidina), Triamtereno (pteridina). Ambos são bases orgânicas.

Diuréticos Poupadores de K+ – Mecanismo e Local de Ação

• Local Principal: Células principais no final do túbulo distal e no ducto coletor.
• Mecanismo:
  • Canais de Na+ epiteliais (ENaC) na membrana luminal permitem entrada de Na+ na célula (no sentido do gradiente criado pela bomba de Na+ basolateral).
  • Maior permeabilidade de Na+ despolariza a membrana luminal, criando potencial transepitelial negativo no lúmen.
  • Esse potencial negativo direciona a secreção de K+ para o lúmen (via canais de K+ ROMK).
  • Outros diuréticos aumentam a liberação de Na+ no túbulo distal, potencializando a secreção de K+.
  • Ação dos Fármacos: Amilorida e triamtereno bloqueiam os canais ENaC na membrana luminal.
• Geneologia: Mutações nas subunidades beta/gama do ENaC causam Síndrome de Liddle.

Diuréticos Poupadores de K+ – Efeitos na Excreção Urinária

• Aumento Leve: Na+ e Cl- (cerca de 2% da carga filtrada).
• Redução: K+, H+, Ca2+ e Mg2+ (devido à hiperpolarização da membrana luminal e redução do potencial negativo do lúmen).
• Ácido Úrico: Administração crônica pode reduzir a excreção (contração de volume aumenta reabsorção proximal).

Diuréticos Poupadores de K+ – Hemodinâmica e Outras Ações

• Hemodinâmica Renal:
  • Pouco ou nenhum efeito.
  • Não alteram a RTG.
• Outras Ações (Amilorida em altas concentrações):
  • Bloqueia antiportes Na+-H+ e Na+-Ca2+.
  • Inibe Na+-K+-ATPase.

Diuréticos Poupadores de K+ – Farmacocinética, Toxicidade e Usos

• Farmacocinética:
  • Amilorida: Eliminada predominantemente intacta na urina.
  • Triamtereno: Metabolizado extensivamente para metabólito ativo (sulfato de 4-hidroxitriantereno), excretado na urina. Toxicidade potencializada em doença hepática (metabolismo reduzido) ou renal (excreção reduzida).
• Toxicidade/Efeitos Adversos:
  • Hiperpotassemia (principal e perigoso): Risco de vida.
  • Outros: Megaloblastose (triamtereno), intolerância à glicose, fotossensibilidade, nefrite intersticial, cálculos renais (triamtereno). Efeitos SNC, GI, musculoesqueléticos, dermatológicos e hematológicos.
• Contraindicações: Hiperpotassemia, risco aumentado de hiperpotassemia (insuficiência renal, outros poupadores de K+, inibidores da ECA, suplementos de K+, AINEs).
• Usos Terapêuticos:
  • Raramente como agentes únicos.
  • Principal utilidade: Em combinação com tiazídicos ou diuréticos de alça (compensam a perda de K+, aumentam resposta diurética/anti-hipertensiva).
  • Síndrome de Liddle.
  • Polimorfismo T594M na subunidade α do ENaC (amilorida eficaz para reduzir PA).
  • Fibrose cística (amilorida aerossolizada melhora depuração mucociliar).
  • Diabetes insípido nefrogênico induzido por lítio (amilorida bloqueia transporte de Li+).

Antagonistas dos Receptores Mineralocorticoides (ARM) – Introdução

• Mecanismo: Mineralocorticoides causam retenção de sal/água e aumentam excreção de K+/H+ (ligam-se a receptores específicos). ARMs bloqueiam esses efeitos.
• Fármacos: Espironolactona e Eplerenona.

Antagonistas dos Receptores Mineralocorticoides – Mecanismo e Local de Ação

• Local Principal: Células epiteliais no final do túbulo distal e ducto coletor.
• Receptores: RMs citosólicos, alta afinidade por aldosterona.
• Mecanismo (Referência: Figura 25-11):
  • Aldosterona entra na célula, liga-se a RMs → complexo RM-aldosterona vai para o núcleo → liga-se a sequências de DNA → regula expressão de proteínas induzidas pela aldosterona (PIAs).
  • PIAs potencializam transporte transelitelial de NaCl e aumentam potencial negativo transepitelial do lúmen → aumenta força motriz para secreção de K+ e H+.
  • Ação dos ARMs: Espironolactona e eplerenona inibem competitivamente a ligação da aldosterona ao RM. O complexo RM-ARM não induz síntese de PIAs.
• RM e Cortisol: RMs têm afinidade por glicocorticoides, mas 11β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo II nos tecidos-alvo converte cortisol em cortisona inativa, permitindo a ligação dos mineralocorticoides.
• Particularidade: São os únicos diuréticos que não exigem acesso ao lúmen tubular para induzir diurese.

Antagonistas dos Receptores Mineralocorticoides – Efeitos na Excreção

• Excreção Urinária: Muito semelhantes aos inibidores do canal de Na+ epitelial.
• Eficácia Variável: Depende dos níveis endógenos de aldosterona (quanto maior o nível, maiores os efeitos).

Antagonistas dos Receptores Mineralocorticoides – Hemodinâmica e Outras Ações

• Hemodinâmica Renal:
  • Pouco ou nenhum efeito.
  • Não alteram a RTG.
• Outras Ações:
  • Espironolactona: Afinidad por receptores de progesterona e androgênio → ginecomastia, impotência, irregularidades menstruais. Pode interferir na biossíntese de esteroides (em altas concentrações).
  • Eplerenona: Muito baixa afinidade por receptores de progesterona e androgênios (menos efeitos colaterais hormonais).

Antagonistas dos Receptores Mineralocorticoides – Farmacocinética, Toxicidade e Usos

• Farmacocinética:
  • Espironolactona: Parcialmente absorvida (65% extensivamente metabolizada (metabólitos ativos), recirculação êntero-hepática, liga-se a proteínas, meia-vida curta (1,6h prolongada em cirrose para 9h).
  • Eplerenona: Boa biodisponibilidade oral, eliminada por metabolismo CYP3A4 para metabólitos inativos, meia-vida de 5h.
• Toxicidade/Efeitos Adversos:
  • Hiperpotassemia (principal risco).
  • Cirrose metabólica (em pacientes com cirrose).
  • Espironolactona: Ginecomastia, impotência, libido reduzido, hirsutismo, irregularidades menstruais, diarreia, gastrite, sangramento gástrico, úlceras pépticas. Efeitos SNC (sonolência, letargia, confusão), exantemas, discrasias sanguíneas.
  • Eplerenona: Taxa de efeitos adversos similar ao placebo (exceto hiperpotassemia e distúrbios GI).
• Interações Medicamentosas: Salicilatos reduzem eficácia da espironolactona. Espironolactona altera depuração de digitálicos. Inibidores de CYP3A4 podem aumentar níveis de eplerenona.
• Usos Terapêuticos:
  • Combinada com tiazídicos/diuréticos de alça (maior mobilização de fluido, menos distúrbios de K+).
  • Hipertensão resistente (hiperaldosteronismo primário).
  • Edema refratário (aldosteronismo secundário: ICC, cirrose hepática, síndrome nefrótica).
  • Diurético de escolha em pacientes com cirrose hepática.
  • ICC: Reduz morbidade e mortalidade.
  • Infarto agudo do miocárdio com disfunção sistólica do VE (eplerenona).

Inibidores do Canal de Cátion Não Específico: Peptídeos Natriuréticos Atriais (PNAs)

• Local Principal de Ação: Ducto Coletor da Medula Interna (DCMI).
• Tipos: PNA, PNB, PNC, Urodilatina.
  • PNA, PNB: Produzidos pelo coração (resposta ao alongamento da parede).
  • PNC: Células endoteliais e renais.
  • Urodilatina: Na urina (regulador parácrino).
• Mecanismo:
  • Na+ entra na célula do DCMI por canais de Na+ (ENaC) ou canal de cátion não específico regulado por nucleotídeos cíclicos (CNGC).
  • CNGC é a principal via de entrada de Na+ e é inibido pelos PNAs.
  • PNAs ligam-se a receptores de superfície (NPR-A, NPR-B, NPR-C) → aumentam cGMP intracelular → inibem CNGC (direta e indiretamente via PKG). PKG também inibe Na+-K+-ATPase.
  • PNAs também inibem renina, aldosterona, produção de endotelina.

Peptídeos Natriuréticos Atriais – Efeitos e Eliminação

• Excreção Urinária (Nesiritida):
  • Inibe transporte de Na+ na porção proximal e distal, mas principal efeito no DCMI.
  • Aumenta excreção urinária de Na+, mas pode ser atenuado por suprarregulação da reabsorção de Na+ em segmentos superiores.
• Hemodinâmica Renal (Nesiritida):
  • A TFG pode aumentar, reduzir ou permanecer inalterada em pacientes com ICC.
• Outras Ações (Nesiritida):
  • Reduz resistências sistêmicas e pulmonares, pressão de enchimento do VE.
  • Aumento secundário no débito cardíaco.
  • Declínios na pressão arterial dose-dependentes.
• Eliminação (Nesiritida):
  • Administração IV, meias-vidas curtas (distribuição 2 min, terminal 18 min).
  • Depurada por: ligação a NPR-C, degradação por endopeptidase neutra, excreção renal. Sem ajuste de dose para insuficiência renal.

Peptídeos Natriuréticos Atriais – Toxicidade e Usos

• Toxicidade/Efeitos Adversos:
  • Preocupações com efeitos renais adversos e aumento da mortalidade a curto prazo (controversos).
  • Aumentos na creatinina podem estar relacionados a reduções de VFEC, altas doses de diuréticos, hipotensão, ativação do SRAA.
  • Hipotensão (4,4%, dura ~2,2h).
  • Inibidores da ECA orais aumentam risco de hipotensão.
• Usos Terapêuticos (Nesiritida):
  • Limitado a pacientes com CHF agudo descompensado com falta de ar durante o repouso.
  • Não deve ser usado no lugar de diuréticos.
  • Reduz sintomas e melhora parâmetros hemodinâmicos em pacientes não hipotensos.

Uso Clínico dos Diuréticos – Mecanismo Geral

• Compreensão: O conhecimento dos locais e mecanismos de ação dos diuréticos melhora a compreensão clínica.
• Princípios:
  • Transporte de solutos envolve proteínas especializadas.
  • Diuréticos bloqueiam a ação dessas proteínas.
  • Local e mecanismo de ação determinados pela proteína específica inibida.

Uso Clínico dos Diuréticos – Mecanismo de Formação de Edema

• Interrelações Complexas: Sistema cardiovascular, rins, SNC (apetite por Na+, sede), leitos capilares dos tecidos (distribuição VFEC).
• Lei Renal: Excreção de Na+ é função íngreme da pressão sanguínea arterial média (PSAM).
• Balanço de Na+ Global: Captação dietética - excreção urinária - outras perdas.
  • Balanço Positivo: Aumenta [Na+] no FEC, estimula sede, reduz produção de urina (ADH) → expande VFEC.
  • Balanço Negativo: Efeitos opostos.
• VFEC "Sentido": Volume de FEC no lado arterial determina PSAM e é "sentido" por sistema cardiovascular/rins.
• Alça Fechada: PSAM é determinante da excreção de Na+ → balanço global de Na+ zero.

Uso Clínico dos Diuréticos – Fisiopatologia do Edema

• Três Tipos Fundamentais de Perturbações:
  1. Deslocamento para a direita na relação pressão renal-natriurese:
     • Ex: Insuficiência renal crônica (redução da excreção de Na+ para qualquer PSAM).
     • Leva a hipertensão com leve aumento de VFEC (mecanismos compensatórios).
     • Predispõe à congestão venosa e/ou edema.
  2. Aumento na captação dietética de Na+:
     • Mesmos efeitos do deslocamento da curva (PSAM aumentada, predisposição a congestão/edema).
     • Efeitos variam com o formato da curva pressão renal-natriurese do paciente.
  3. Alteração patofisiológica nas forças que governam a distribuição de VFEC:
     • VFEC "preso" em locais específicos (ex: cirrose hepática -> ascite; IC esquerda -> edema pulmonar; IC crônica -> congestão venosa, hepática, esplênica, edema periférico; baixos níveis proteicos -> edema periférico generalizado).
     • Reduz o VFEC "sentido", ativando mecanismos compensatórios para restaurar o VFEC.

Uso Clínico dos Diuréticos – Papel na Medicina Clínica

• Estratégias para Mobilizar Edema:
  1. Correção da doença subjacente (nem sempre possível).
  2. Restrição da captação de Na+ (abordagem não farmacológica).
  3. Administração de diuréticos (ponto fundamental).
• Situações Clínicas:
  • Edema pulmonar agudo (IC esquerda): Emergência, requer diurético de alça IV rápido.
  • Congestão leve (IC crônica): Diurético de alça ou tiazídico oral, titular dose cuidadosamente.
  • Cirrose e ascite: Administração periódica de diuréticos.
  • Insuficiência renal crônica: Doses maiores de diuréticos de alça potentes.
  • Síndrome nefrótica: Resposta diurética frequentemente decepcionante.
• Considerações:
  • Edema desconfortável/opressor/desfigurante: considerar tratamento para melhorar qualidade de vida.
  • Remoção parcial e lenta do fluido, com mínima perturbação fisiológica.
  • Algoritmo de Brater (Referência: Figura 25-15): Guia para terapia diurética em diferentes condições.
• "Armadilha de Starling": Edema não causado por Na+ ou controle renal alterado, mas por forças de Starling alteradas. Diuréticos reduzem VFEC total e o VFEC "percebido", podendo causar hipotensão.

Uso Clínico dos Diuréticos – Resistência e Superação

• Definição de Resistência: Edema refratário a um diurético.
  • Substituir por diurético mais eficaz (ex: alça por tiazídico).
  • Resistência a diuréticos de alça é rara, mas multifatorial.
• Causas Comuns de Resistência:
  • AINEs: Causa evitável comum. Bloqueiam prostaglandinas (que contrabalançam SRAA e SNS), levando a retenção de água e sal.
  • Insuficiência Renal Crônica: Redução da FSR, acúmulo de ácidos orgânicos competem com diuréticos de alça (reduz concentração do diurético no local de ação).
  • Síndrome Nefrótica: Ligação de diuréticos à albumina luminal (hipótese).
  • Cirrose Hepática, Síndrome Nefrótica, ICC: Néfrons diminuem resposta por maior reabsorção proximal de Na+ (reduzindo distribuição de Na+ distal).
• Estratégias para Superar a Resistência:
  • Repouso no leito (melhora circulação renal).
  • Aumento da dose do diurético de alça (até dose limite).
  • Aumento da frequência de administração ou infusão IV contínua (mantém concentração efetiva).
  • Terapia Combinada (Bloqueio Sequencial): Diurético de alça + poupador de K+ ou tiazídico (interação sinérgica).
    • Tiazídicos com efeitos proximais significativos (ex: metolazona) com diuréticos de alça.
    • Cuidado: Risco de hiponatremia, hipopotassemia, depleção de volume.
  • Redução da captação de sal.
  • Agendar diurético antes da refeição.

Uso Clínico dos Diuréticos

• Bloqueadores de Receptores A1 da Adenosina: (FK453, Rolofiline)
  • Induzem natriurese sem aumentar excreção de K+.
  • Mecanismo: Reduzem simporte Na+-HCO3- em células do túbulo proximal, separam distribuição distal de Na+ da ativação da RTG.
  • Melhoram TFG em intolerância a diuréticos.
  • Rolofiline (estudo PROTECT): Não superior ao placebo em IC aguda, aumenta incidência de convulsões.
• Homeostase da Água: Fármacos atualmente disponíveis alteram homeostase do K+.

Homeostase da Água – Introdução à Vasopressina

• Hormônio Principal: Arginina vasopressina (ADH) – regula osmolalidade do fluido corporal.
• Relevância: Muitas doenças e estratégias farmacológicas para desordens da água envolvem a vasopressina.
• Conteúdo da Seção:
  • Química de agonistas e antagonistas.
  • Fisiologia (anatomia, síntese, transporte, armazenamento, regulação).
  • Farmacologia básica (receptores, ações renais e não renais, modificação).
  • Doenças que afetam o sistema (Diabetes Insípido, SIADH).
  • Farmacologia clínica.
• Evolução: Genes semelhantes à vasopressina evoluíram > 700 milhões de anos. Hormônio para conservação de água.
• Liberação: Pela pituitária posterior em resposta a aumento da osmolalidade plasmática ou hipovolemia/hipotensão.
• Ação: Aumenta permeabilidade à água da membrana celular, permitindo fluxo passivo de água.
• Ações Não Renais: Potente vasopressor, neurotransmissor (SNC), promove liberação de fatores de coagulação, aumenta agregabilidade plaquetária.

Fisiologia da Vasopressina – Anatomia e Síntese

• Componentes Anatômicos:
  • SNC (sistema hipotalâmico-neurohipofisário): Neurônios neurosecretores no núcleo supraóptico (NOS) e paraventricular (NPV). Axônios terminam na neuro-hipófise (liberam vasopressina e ocitocina).
  • Sistema de ductos coletores renais: Células epiteliais que respondem à vasopressina.
• Síntese:
  • Principalmente em pericários dos neurônios magnocelulares no NOS e NPV.
  • Pré-pró-hormônio de 168 aminoácidos (Figura 25-16).
  • Processado para vasopressina, VP-neurofisina e VP-glicopeptídeo.
  • Mutações genéticas levam a Diabetes Insípido Central.
• Síntese Fora do SNC: Coração e glândula suprarrenal (aumentada por estresse de parede, estimula secreção de catecolaminas, promove crescimento cortical).

Fisiologia da Vasopressina – Transporte e Regulação da Secreção

• Transporte e Armazenamento: Rápido transporte axonal de grânulos, prontos para liberação por exocitose.
  • Liberação máxima com frequência de pulso de ~12 picos por 20 segundos.
• Regulação da Secreção:
  • Hiperosmolalidade Plasmática (principal estímulo): Limiar de 280 mOsm/kg. Acima disso, níveis de vasopressina são função linear da osmolalidade (Figura 25-17A). Aumentos levam a aumento da reabsorção de água e sede (acima de 290 mOsm/kg).
  • Hipovolemia e Hipotensão: Poderoso estímulo (Figura 25-18).
    • Pequenas reduções (<5%) têm pouco efeito.
    • Maiores reduções (20-30%) aumentam vasopressina 20-30x (excede antidiurese máxima).
    • Vasopressina é um dos mais potentes vasoconstritores.
    • Regulação hemodinâmica altera o ponto de ajuste da relação osmolalidade-vasopressina.
  • Barorreceptores: No átrio esquerdo, ventrículo esquerdo, veias pulmonares, seio carotídeo e aorta. Sinais via tronco vagal e nervo glossofaríngeo para núcleos do tronco cerebral, depois NOS e NPV.
  • Hormônios e Neurotransmissores: Vários agentes modulam a secreção (ACh, histamina, dopamina, AngII - estimuladores; ANP, GABA, opioides - inibidores).
  • Agentes Farmacológicos: Vincristina, ciclofosfamida, antidepressivos tricíclicos, nicotina, epinefrina, morfina (altas doses) - estimulam. Lítio - potencializa secreção. Etanol, fenitoína, morfina (baixas doses), glicocorticoides - inibem. Carbamazepina - ação renal antidiurética, mas inibe secreção.

Farmacologia Básica da Vasopressina – Receptores

• Três Tipos Principais:
  • V1a: Mais comum. Músculo liso vascular, glândula suprarrenal, miométrio, bexiga, adipócitos, hepatócitos, plaquetas, células intersticiais da medula renal, vasos retos, células epiteliais do ducto coletor cortical, baço, testículos, SNC.
  • V1b: Distribuição mais limitada. Pituitária anterior, regiões do cérebro, pâncreas, medula suprarrenal.
  • V2: Principalmente nas células principais do sistema de ductos coletores renais, também em células do ramo ascendente espesso e endoteliais vasculares.
• Características: Receptores são GPCRs hepta-helicoidais típicos.
• Receptores Adicionais Putativos: Receptor mobilizador de Ca2+ e duplo receptor AngII-vasopressina.

Farmacologia Básica da Vasopressina – Acoplamento de Receptores

• Acoplamento Receptor V1a-Efetor:
  • Vasopressina liga-se a V1a → ativa via Gq-PLC-IP3 → mobiliza Ca2+ intracelular, ativa PKC.
  • Resultados: Vasoconstrição, glicogenólise, agregação plaquetária, liberação de ACTH, crescimento de células musculares lisas.
  • Outros efeitos: Ativação de pequenas proteínas G, PLD, PLA2, influxo de Ca2+. Síntese de prostaglandinas e ácidos epoxieicosatrienoicos.
• Acoplamento Receptor V2-Efetor:
  • Nas células principais do ducto coletor renal.
  • Vasopressina liga-se a V2 → acopla-se a Gs → estimula adenililciclase.
  • Aumento de cAMP e PKA → aumenta inserção de vesículas com canais de água (aquaporina 2 - AQP2) na membrana apical, reduz endocitose.
  • Resultado: Grande aumento da permeabilidade da membrana apical à água (Referência: Figura 25-21 sobre AQP).
  • Aumenta permeabilidade à ureia (400%) nas porções terminais do DCMI (via transportador VRUT).
  • Aumenta transporte de Na+ no ramo ascendente espesso e ducto coletor.
  • (Referência: Figura 25-22 resume múltiplos mecanismos de conservação de água).

Farmacologia Básica da Vasopressina – Ações Renais

• Receptores V1a:
  • Mediam contração de células mesangiais no glomérulo.
  • Contração de células musculares lisas nos vasos retos e arteríola eferente.
  • Redução do fluxo sanguíneo na medula interna (contribui para concentração máxima da urina).
  • Estimulam síntese de prostaglandinas pelas células intersticiais (PGE2 inibe adenililciclase no ducto coletor, contrabalanceando V2).
• Receptores V2:
  • Principal resposta: Aumentar permeabilidade do ducto coletor à água (ocorre em concentrações muito baixas).
  • Aumentam transporte de ureia no DCMI e transporte de Na+ no ramo ascendente espesso (contribuem para concentração de urina).
  • Aumentam transporte de Na+ no ducto coletor cortical (sinérgico com aldosterona).
• Conservação de Água: Ductos coletores críticos. Com ADH, urina hipotônica é entregue, e gradiente osmótico na medula extrai água, concentrando a urina.

Farmacologia Básica da Vasopressina – Modificação Farmacológica

• Potencialização da Resposta Antidiurética:
  • AINEs (Indometacina): Inibem síntese de prostaglandinas (PGE2 atenua respostas à vasopressina).
  • Carbamazepina e Clorpropamida: Mecanismos desconhecidos. Clorpropamida pode induzir intoxicação por água.
• Inibição das Ações Antidiuréticas:
  • Lítio: Reduz estimulação da adenililciclase mediada por V2.
  • Demeclociclina: Atenua efeitos antidiuréticos (reduz acúmulo e ação de cAMP).
  • Etanol: Inibe secreção de vasopressina.

Farmacologia Básica da Vasopressina – Ações Não Renais

• Sistema Cardiovascular:
  • Potente vasoconstritor (V1a), mas respostas pressoras in vivo mínimas (devido a inibição de eferentes simpáticos e potencialização de barorreflexos).
  • V2 pode causar vasodilatação em alguns vasos.
  • Ajuda a manter PA em hipovolemia/hipotensão grave.
  • Efeitos no coração (débito e FC reduzidos) são indiretos (vasoconstrição coronariana).
• SNC:
  • Neurotransmissor/neuromodulador (comportamentos aprendidos, processos sociais, patogênese de doenças psiquiátricas).
  • Antipirético natural.
  • Modula sistemas autônomos, FC, PA, padrões de sono.
  • Potencializa secreção de ACTH (liberada de neurônios parvicelulares no NPV e eminência mediana).
• Coagulação Sanguínea:
  • Ativação de V2 (por desmopressina/vasopressina) aumenta níveis circulantes de Fator VIII e fator de von Willebrand (vWF).
• Outras:
  • Altas concentrações: Estimula contração do músculo liso uterino (receptores de ocitocina) e GI (V1a).
  • Armazenada em plaquetas, ativação de V1a estimula agregação plaquetária.
  • Ativação de V1a em hepatócitos estimula glicogenólise. (Importância fisiológica desconhecida).

Agonistas e Antagonistas do Receptor de Vasopressina – Agonistas

• Peptídeos Semelhantes à Vasopressina: Nonapeptídeos com ponte dissulfeto, aminoácidos conservados.
  • Vasopressina (8-arginina vasopressina - AVP/ADH) é o principal em mamíferos (exceto suínos).
• Ocitocina: Estrutura próxima à vasopressina, com afinidade por seus receptores (agonistas/antagonistas podem ter efeito cruzado).
• Análogos Sintéticos:
  • Desenvolvidos para maior duração e seletividade (V1a vs. V2).
  • Desaminação na posição 1: Aumenta duração e atividade antidiurética, sem aumentar vasopressora.
  • Substituição de D-arginina por L-arginina: Reduz atividade vasopressora.
  • Desmopressina (1-desamino-8-D-arginina vasopressina): Proporção antidiurético-vasopressor 3.000x maior que vasopressina. Fármaco preferido para Diabetes Insípido Central (DIC).
  • Agonistas não peptídeos de V2 (ex: OPC-51803).

Agonistas do Receptor de Vasopressina – Usos Terapêuticos

• Fármacos Disponíveis (EUA):
  • Vasopressina: Solução aquosa estéril (SC, IM, intranasal).
  • Acetato de Desmopressina: Solução aquosa estéril (IV, SC, intranasal), comprimidos orais.
• Aplicações Mediadas por Receptor V1a:
  • Contração do músculo liso GI: Íleo pós-operatório, distensão abdominal, dispersar gás.
  • Vasoconstrição de vasos esplênicos: Reduz sangramento em varizes esofágicas (emergência).
  • Reduzir sangramento em cirurgias abdominais, gastrite hemorrágica, queimaduras, etc.
  • Terlipressina: Preferida para varizes esofágicas (segurança), eficaz em síndrome hepatorrenal.
  • Choque vasodilatador: Vasopressina + norepinefrina.
• Aplicações Mediadas por Receptor V2:
  • Diabetes Insípido Central (DIC): Desmopressina (fármaco de escolha).
    • Duração: 6-20h (intranasal). Ajuste individual da dose.
    • Administração oral (doses 10-20x maiores), SC.
  • Distúrbios Hemorrágicos: Desmopressina em doença de von Willebrand tipo I, hemofilia A leve/moderada, anormalidades da hemostasia induzidas por uremia.
    • Aumenta FVIII e vWF. Taquifilaxia pode ocorrer.
  • Enurese Noturna Primária: Desmopressina (intranasal/comprimidos ao deitar).
  • Cefaleia pós-punção lombar.

Agonistas do Receptor de Vasopressina – Farmacocinética e Toxicidade

• Farmacocinética:
  • Oral: Inativados por tripsina.
  • Vasopressina: Meia-vida plasmática 17-35 min. Efeitos antidiuréticos (IM/SC) 2-8h.
  • Desmopressina: Meia-vida plasmática bifásica (rápida 8 min, lenta 30-117 min). Baixa absorção oral/intranasal.
• Toxicidade/Efeitos Adversos:
  • Mais graves com vasopressina (V1a) do que desmopressina.
  • Vasopressina (V1a): Palidez facial (vasoconstrição cutânea), náuseas, eructação, cãibras, urgência de defecar. Efeito mais grave na circulação coronariana (angina, arritmia, débito cardíaco reduzido). Vasoconstrição periférica e gangrena.
  • Intoxicação por água (mediada por V2): Com desmopressina ou vasopressina.
    • Potencializada por: Carbamazepina, clorpropamida, morfina, antidepressivos tricíclicos, AINEs.
    • Atenuada por: Lítio, demeclociclina, etanol.
• Contraindicações: Doenças com risco de rápido aumento de água extracelular (angina, hipertensão, IC), insuficiência renal aguda. Polidipsia primária/psicogênica (risco de hiponatremia grave).
• Desmopressina: Leve vermelhidão facial e cefaleia. Reações alérgicas raras (urticária, anafilaxia). Efeitos locais nas narinas (edema, irritação).

Antagonistas do Receptor de Vasopressina – Introdução

• Objetivo: Desenvolvidos para uso em contextos clínicos específicos.
• Antagonistas Seletivos V1a: Benefício quando resistência periférica total aumentada (ICC, hipertensão).
• Antagonistas Seletivos V2 ("Aquaréticos"): Úteis em reabsorção excessiva de água livre de soluto (SIADH, hiponatremia em VEC reduzido).
• Antagonistas Combinados V1a/V2: Benefício em aumento de resistência periférica e hiponatremia dilucional (IC).
• Química (Quadro 25-9): Análogos estruturais peptídeos da vasopressina (cíclicos e lineares). Antagonistas não peptídeos.
  • [1-(ácido β-mercapto-β, β-ciclopentametilenopropiônico) e 2-O-metiltirosina] arginina vasopressina (d(CH2)5[Tyr(Me)2]AVP): Maior afinidade V1a.
  • [1-desaminopenicilamina,2-O-metiltirosina]arginina vasopressina (dP[Tyr(Me)2]AVP): Potente antagonista V1b, bloqueia V1a.

Antagonistas do Receptor de Vasopressina – Usos Terapêuticos

• Função: Aumentam a excreção renal de água livre com pouca ou nenhuma mudança na excreção de eletrólitos (não afetam reabsorção de Na+, não estimulam RTG).
• Fármacos Aprovados pelo FDA:
  • Conivaptana: Antagonista V1a/V2R não seletivo (para hiponatremia euvolêmica e hipervolêmica em hospitalizados).
  • Tolvaptana: Antagonista V2R seletivo (para hiponatremia hipervolêmica e euvolêmica clinicamente importantes, associada a SIADH).
• Mozavaptana: Antagonista V2R seletivo (aprovado no Japão para SIADH secundária a malignidade).
• Indicações:
  • SIADH.
  • Hiponatremia associada a ICC, cirrose, síndrome nefrótica.
  • Aumentam a depuração de água livre (aquaréticos).

Antagonistas do Receptor de Vasopressina – Farmacocinética, Toxicidade

• Farmacocinética:
  • Mozavaptana: Comprimido de 30 mg. Liga-se a V2R com maior afinidade que V1aR.
  • Tolvaptana: Comprimidos de 15 e 30 mg. Seletiva para V2R (29x mais que V1aR). Meia-vida 6-8h, <1% excretada na urina. Substrato e inibidor de P-glicoproteína, metabolizada por CYP3A4.
  • Conivaptana: IV. Inibe V1aR e V2R. Meia-vida terminal 5-12h. Metabolizada por CYP3A4. Cuidado em doença hepática/renal.
• Toxicidade/Efeitos Adversos:
  • Mozavaptana: Boca seca, testes de função hepática anormais.
  • Tolvaptana: Hiperglicemia, pirexia, efeitos GI. Risco de correção rápida demais da hiponatremia (consequências graves).
  • Conivaptana: Reação no local de infusão, cefaleia, hipertensão, hipotensão, hipopotassemia, pirexia.
• Interações Medicamentosas (CYP3A4):
  • Inibidores de CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol) aumentam concentrações de tolvaptana e conivaptana.
  • Conivaptana aumenta níveis de sinvastatina, digoxina, anlodipino, midazolam.

Antagonistas do Receptor de Vasopressina 

• Desenvolvimento Contínuo: Agonistas e antagonistas não peptídicos para diversas indicações.
• Antagonistas Seletivos de V1a: Dismenorreia, trabalho de parto pré-termo, síndrome de Raynaud (ex: Relcovaptana).
• Antagonistas Seletivos de V1b: Distúrbios relacionados ao estresse, ansiedade, depressão, tumores secretores de ACTH, síndrome de Cushing (ex: Nelivaptana).
• Antagonistas Seletivos de V2 e V1a/V2: Insuficiência cardíaca, SIADH, cirrose, hiponatremia, edema cerebral, síndrome nefrótica, nefropatia diabética, glaucoma (ex: Lixivaptana - aquarético).
• Agonistas Seletivos de V2: DIC, enurese noturna, poliúria noturna, incontinência urinária (ex: OPC-51803).
• Perspectivas: Mais fármacos dessa classe devem ser disponibilizados em breve.