FARMACOCINÉTICA

A Dinâmica dos Fármacos no Organismo

Iain L. O. Buxton e Leslie Z. Benet

O Que é Farmacocinética?

• Definição: Estudo dos processos que governam a absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e excreção dos fármacos no organismo.
• Objetivo: Compreender e controlar a ação terapêutica dos fármacos.
  • Saber quanto do fármaco chega aos locais de ação.
  • Saber quando isso ocorre.
• Importância Clínica: O entendimento dos princípios farmacocinéticos aumenta a probabilidade de sucesso terapêutico e reduz a ocorrência de efeitos adversos.

Fatores Físico-Químicos no Transporte dos Fármacos

• Transporte através das Membranas: Absorção, distribuição, metabolismo e excreção dependem do transporte através das membranas celulares.
• Propriedades do Fármaco que Influenciam o Transporte:
  • Peso molecular e conformação estrutural.
  • Grau de ionização.
  • Lipossolubilidade relativa (compostos ionizados e não ionizados).
  • Ligação a proteínas séricas e teciduais.
• Membrana Plasmática: Principal barreira para a distribuição do fármaco.

Membranas Celulares e Permeabilidade

• Estrutura: Dupla camada de lipídeos anfipáticos com cadeias de ácidos graxos hidrofóbicas internas e polos hidrofílicos externos.
• Fluidez e Impermeabilidade:
  • O colesterol e esfingolipídeos conferem fluidez e flexibilidade.
  • Alta resistência elétrica e impermeabilidade relativa a moléculas altamente polares.
• Proteínas: Âncoras estruturais, receptores, canais iônicos ou transportadores.
• Permeabilidade à Água: Relativamente permeáveis à água, mas moléculas de fármacos grandes e polares não passam por fluxo volumoso.
• Formas Livres: A transferência de fármacos limita-se às suas formas livres. Complexos fármaco-proteína são reservatórios inativos.
• Passagem Paracelular: Ampla nos espaços intercelulares, geralmente limitada pelo fluxo sanguíneo, não por outros fatores.
  • Exceção: Junções intercelulares "estreitas" (ex: SNC).
  • Substâncias pequenas hidrossolúveis < 100-200 Da podem ser arrastadas por fluxo de água.

Fluxo Passivo pelas Membranas

• Mecanismo: Difusão seguindo um gradiente de concentração.
• Solubilidade: Depende da solubilidade do fármaco na camada lipídica dupla.
• Proporcionalidade: Diretamente proporcional a:
  • Amplitude do gradiente de concentração.
  • Coeficiente de partição hidrolipídica do fármaco.
  • Área da membrana exposta ao fármaco.
• Estado de Equilíbrio: Concentração do fármaco livre igual nos dois lados da membrana (se não for eletrólito).
• Compostos Iônicos: Concentrações de equilíbrio dependem do gradiente eletroquímico e das diferenças de pH, que influenciam o estado de ionização.

Eletrólitos Fracos e a Influência do pH

• Natureza dos Fármacos: Muitos são ácidos ou bases fracas, existindo em formas ionizadas e não ionizadas.
• Lipossolubilidade:
  • Moléculas não ionizadas: Geralmente mais lipossolúveis e difundem-se mais facilmente.
  • Moléculas ionizadas: Menos lipossolúveis, penetram menos na membrana lipídica.
• Distribuição Transmembrana: Influenciada pelo pKa do fármaco e pelo gradiente de pH através da membrana.
• pKa: pH no qual metade do fármaco (ácido ou base fraca) está em sua forma ionizada.
• Equação de Henderson-Hasselbalch:
  • log ([forma protonada] / [forma não protonada]) = pKa - pH (para ácidos)
  • log ([forma não protonada] / [forma protonada]) = pH - pKa (para bases)

Partição Iônica e Excreção Urinária

• Partição Iônica: Fármaco ácido acumula-se no lado mais básico da membrana. Fármaco básico concentra-se no lado mais ácido.
  • Exemplo: Ácido fraco (pKa 4,4) no plasma (pH 7,4) vs. suco gástrico (pH 1,4).
• Implicações na Excreção Renal:
  • Urina alcalina: Facilita a excreção de ácidos fracos (mais ionizados).
    • Ex: Bicarbonato de sódio aumenta excreção de ácido acetilsalicílico (pKa ~3,5) e urato (pKa ~5,8).
  • Urina ácida: Favorece a excreção de bases fracas (mais ionizadas).
• Barreira Hematoencefálica (BHE): Fármacos ionizados (menos lipofílicos) não atravessam facilmente a BHE.
  • Ex: Anti-histamínicos de 2ª geração (loratadina) causam menos sedação por serem ionizados no pH fisiológico.

Transporte de Membrana Mediado por Carreadores

• Difusão Passiva: Predomina na distribuição da maioria dos fármacos.
• Mecanismos Mediados por Carreadores: Desempenham papel importante.
• Transporte Ativo:
  • Necessidade imediata de energia.
  • Movimento contra um gradiente eletroquímico.
  • Saturabilidade e seletividade.
  • Inibição competitiva por compostos cotransportados.
  • Ex: Na+, K+-ATPase (alvo da digoxina).
  • Transporte ativo secundário: Usa energia de um gradiente pré-existente (ex: permutador Na+-Ca2+, transportadores SGLT1/SGLT2 de glicose).
• Difusão Facilitada:
  • Processo mediado por carreador, mas sem gasto de energia.
  • Segue um gradiente químico.
  • Ex: Penetração de glicose na célula muscular mediada por GLUT4.

Exportadores e Glicoproteína-P (MDR1)

• Exportadores: Mecanismos que funcionam como barreira para evitar acúmulo intracelular de substâncias potencialmente tóxicas.
• Glicoproteína-P (P-gp):
  • Codificada pelo gene MDR1 (Resistência a Múltiplos Fármacos).
  • Localizada em enterócitos, limita a absorção oral de fármacos, expulsando-os de volta ao lúmen GI.
  • Também pode conferir resistência a quimioterápicos.
  • Presente na barreira hematoencefálica e placenta, limitando o acesso de fármacos.

Absorção, Biodisponibilidade e Vias de Administração

• Absorção: Transferência do fármaco do local de administração para o compartimento central (circulação sistêmica).
• Biodisponibilidade: Porcentagem de uma dose que chega ao seu local de ação (ou fluido biológico a partir do qual atinge o local de ação).
• Fatores que Limitam a Absorção Oral:
  • Características da preparação do fármaco (dissolução).
  • Propriedades físico-químicas.
  • Metabolismo intestinal.
  • Transferência de volta ao lúmen intestinal (transportadores).
• Efeito de Primeira Passagem: Metabolismo e/ou excreção biliar no intestino e fígado antes de chegar à circulação sistêmica. Reduz significativamente a biodisponibilidade.

Vias de Administração: Oral (Enteral) vs. Parenteral

• Administração Oral (mais comum):
  • Vantagens: Segura, conveniente, econômica.
  • Desvantagens:
    • Absorção limitada (hidrossolubilidade, permeabilidade).
    • Vômitos, destruição por enzimas/pH gástrico.
    • Irregularidades na absorção (alimentos, outros fármacos).
    • Necessidade de colaboração do paciente.
    • Metabolismo de primeira passagem (flora intestinal, mucosa, fígado).
• Injeção Parenteral:
  • Vantagens:
    • Essencial para alguns fármacos (ex: anticorpos monoclonais).
    • Biodisponibilidade mais rápida, ampla e previsível.
    • Titulação precisa da dose.
    • Uso em emergências ou pacientes inconscientes/incapazes de colaborar.
  • Desvantagens:
    • Necessidade de assepsia.
    • Doloroso, difícil para autoaplicação.
    • Não há como retirar o fármaco após injeção.
    • Não adequado para soluções oleosas ou substâncias pouco solúveis em via IV.

Administração Oral: Detalhes da Absorção

• Fatores Determinantes:
  • Área disponível à absorção.
  • Fluxo sanguíneo na superfície absortiva.
  • Estado físico (solução, suspensão, sólido) e hidrossolubilidade.
  • Concentração no local de absorção.
• Fármacos Sólidos: Taxa de dissolução limita a absorção.
• Difusão Passiva: Favorecida pela forma não ionizada lipofílica.
• Conceito de pH-Partição:
  • Ácidos fracos: Mais absorvidos no estômago (pH 1,0-2,0)?
  • Bases fracas: Mais absorvidas no intestino (pH 3,0-6,0)?
• Realidade: Intestino tem área superficial muito maior (~200 m²) e vilosidades, superando o pH menos favorável. Maior absorção ocorre no intestino.
• Esvaziamento Gástrico: Fatores que o aceleram (ex: posição de decúbito lateral direito) aumentam a taxa de absorção do fármaco.

Preparações de Liberação Controlada e Revestimento Entérico

• Revestimento Entérico:
  • Protege fármacos destruídos por secreções gástricas/pH ácido, ou que irritam o estômago (ex: ácido acetilsalicílico).
  • Impede dissolução no estômago, libera o fármaco em pH mais alto (5,0-6,0) no intestino.
• Preparações de Liberação Controlada (Lenta e Uniforme):
  • Vantagens:
    • Redução da frequência de administração (maior adesão).
    • Manutenção do efeito terapêutico noturno.
    • Redução da incidência/intensidade de efeitos indesejáveis (elimina picos de concentração).
    • Atenuação dos desníveis de concentração.
  • Inconvenientes:
    • Maior variabilidade da concentração sistêmica.
    • Risco de "dumping de dose" (liberação abrupta de toda a dose, causando toxicidade).
    • Mais dispendiosas.
    • Pode predispor ao uso abusivo (ex: oxicodona).

Outras Vias de Administração

• Sublingual:
  • Importância para alguns fármacos (ex: nitroglicerina).
  • Drenagem venosa da boca para veia cava superior → evita circulação porta e metabolismo de primeira passagem.
  • Fármacos não iônicos e lipossolúveis (nitroglicerina) são absorvidos rapidamente.
• Transdérmica:
  • Penetração pela pele intacta depende da superfície de aplicação e lipossolubilidade.
  • Epiderme é barreira lipídica, derme é livremente permeável.
  • Aumenta absorção em pele abrasada/queimada/inflamada.
  • Adesivos transdérmicos de liberação controlada (nicotina, escopolamina, fentanila, hormônios).
• Retal:
  • Cerca de 50% do fármaco absorvido evita o fígado (menor metabolismo de primeira passagem).
  • Absorção irregular e incompleta, pode irritar a mucosa.

Injeção Parenteral: IV, SC e IM

• Absorção em SC e IM: Difusão simples ao longo do gradiente entre o depósito de fármaco e o plasma.
  • Limitada pela área das membranas capilares absortivas e solubilidade da substância.
  • Canais aquosos amplos nas membranas endoteliais permitem difusão indiscriminada (independente da lipossolubilidade).
  • Moléculas grandes (proteínas) entram lentamente via canais linfáticos.
• Pulmões: Podem funcionar como reservatório temporário (principalmente bases fracas não iônicas), e como filtro para partículas IV.
• Via Intravenosa (IV):
  • Fatores limitantes da absorção anulados. Biodisponibilidade completa e rápida.
  • Liberação controlada e precisa.
  • Uso em anestesia, situações de emergência.
  • Riscos: Reações indesejáveis rápidas, altas concentrações plasmáticas, difícil remoção. Não usar soluções oleosas, precipitantes, ou hemolíticas.
• Via Subcutânea (SC):
  • Apenas fármacos não irritantes.
  • Taxa de absorção constante e lenta para efeito prolongado (insulina).
  • Agentes vasoconstritores (epinefrina com lidocaína) retardam absorção.
• Via Intramuscular (IM):
  • Absorção muito rápida para soluções aquosas, dependendo do fluxo sanguíneo local.
  • Pode ser modulada por aquecimento, massagem, exercício.
  • Velocidade de absorção varia (deltoide/vasto lateral > glúteo maior; mais lenta em mulheres no glúteo maior devido à gordura).
  • Soluções oleosas/suspensões (depot) → absorção lenta e constante (antibióticos).

Vias Parenterais Especiais e Pulmonar

• Via Intra-arterial:
  • Injeção direta para localizar efeitos em órgão específico (tumores hepáticos).
  • Não sofre atenuação, primeira passagem ou eliminação pulmonar.
  • Requer muito cuidado e especialistas.
• Via Intratecal:
  • Injeção direta no espaço subaracnoideo medular (anestesia espinal, infecções do SNC).
  • Necessária devido à barreira hematoencefálica (BHE) e líquido cefalorraquidiano (LCS) que impedem/retardam entrada de fármacos no SNC.
• Absorção Pulmonar:
  • Fármacos gasosos e voláteis (anestésicos) e aerossóis (asma, rinite).
  • Acesso rápido à circulação (grande área pulmonar).
  • Evita metabolismo hepático de primeira passagem.
  • Aplicação local desejada em doença pulmonar.

Aplicação Tópica

• Mucosas (conjuntiva, nasofaringe, vagina, etc.):
  • Principalmente para efeitos locais.
  • Absorção rápida; risco de efeitos tóxicos sistêmicos (ex: anestésicos tópicos).
• Olhos:
  • Principalmente para efeitos locais (colírios).
  • Absorção sistêmica indesejável (drenagem nasolacrimal).
  • Infecção/trauma corneano acelera absorção.
  • Implantes oculares (pilocarpina para glaucoma) liberam pequenas quantidades continuamente, atenuando efeitos sistêmicos.

Novos Métodos de Liberação dos Fármacos

• Sistemas e Dispositivos: Dispersam fármacos, produzem liberação tópica e minimizam exposição sistêmica.
• Veículos Transportadores: Modificam a distribuição, diminuindo toxicidade sistêmica.
  • Ex: Caliqueamicina (citotóxico) ligada a anticorpo para direcionamento a células leucêmicas.
• Polímeros Biocompatíveis:
  • Fármaco-polímero como pró-fármaco estável e de circulação prolongada.
  • Liberação do fármaco ativo em tecidos-alvo por disparadores específicos (atividade enzimática).
• Nanopartículas: Novas oportunidades em diagnóstico, liberação dirigida e avaliação clínica (imagens).

Bioequivalência

• Equivalentes Farmacêuticos: Mesmos ingredientes ativos, idênticos em potência/concentração, apresentação e via de administração.
• Bioequivalentes: Fármacos equivalentes farmacêuticos cujas taxas e amplitudes de biodisponibilidade do ingrediente ativo não são significativamente diferentes.
• Variações: No passado, diferenças em biodisponibilidade (principalmente em preparações orais de fármacos pouco solúveis).
  • Ex: Metronidazol (preparação genérica não bioequivalente inicial).
• Fatores que Afetam: Conformação dos cristais, diâmetro das partículas, outras características físicas.
• Regulamentação: Hoje, regulamentação rigorosa evita a não bioequivalência para fármacos genéricos aprovados.

Distribuição dos Fármacos

• Definição: Após absorção/administração sistêmica, o fármaco distribui-se para líquidos intersticiais e intracelulares.
• Fatores Determinantes:
  • Fisiológicos: Débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional, permeabilidade capilar, volume tecidual.
  • Físico-químicos: Lipossolubilidade, gradientes de pH transmembrana.
• Fase Inicial: Órgãos bem irrigados (fígado, rins, cérebro) recebem a maior parte do fármaco.
• Fase Posterior: Músculos, vísceras, pele, tecido adiposo (mais lenta, leva horas para equilíbrio). Envolve fração maior da massa corporal.
• Difusão para Líquido Intersticial: Rápida, devido à permeabilidade da membrana endotelial capilar.
• Fracionamento Fármaco-Tecido: Determinado pela ligação do fármaco a proteínas plasmáticas e macromoléculas teciduais.
• Sequestro Iônico: Gradiente de pH entre tecidos e sangue é pequeno, então o sequestro iônico não é grande.

Ligação às Proteínas Plasmáticas

• Ocorrência: Alguns fármacos circulam ligados a proteínas plasmáticas.
• Principais Carreadores:
  • Albumina: Para fármacos ácidos.
  • Glicoproteína ácida α1: Para fármacos básicos.
• Ligação: Geralmente reversível. Em casos raros, ligações covalentes (agentes alquilantes).
• Determinantes da Fração Ligada: Concentração do fármaco, afinidade e número de locais de ligação.
• Processo Não Linear e Saturável: Varia com a concentração do fármaco.
• Significado Clínico:
  • Apenas a fração livre: Atua, está em equilíbrio e é filtrada pelos glomérulos.
  • A ligação limita a concentração nos tecidos e locais de ação.
  • Alterações na ligação (ex: hipoalbuminemia, doença hepática/renal) aumentam a fração livre e podem ter significado clínico para fármacos de alta depuração e baixo índice terapêutico.
  • Não limita secreção tubular ou metabolismo, pois a redução do fármaco livre leva à dissociação do ligado.

Ligação e Reservatórios nos Tecidos

• Acúmulo Tecidual: Alguns fármacos acumulam-se em tecidos em concentrações muito maiores que no plasma (ex: quinacrina no fígado).
• Mecanismos: Transporte ativo ou, mais comum, ligação tecidual.
• Natureza: Geralmente reversível (proteínas, fosfolipídeos, proteínas nucleares).
• Função de Reservatório: Prolonga a ação do fármaco no tecido ou em locais distantes.
• Toxicidade Local: Acúmulo pode causar efeitos tóxicos (ex: gentamicina nos rins/ouvido).
• Tecido Adiposo:
  • Reservatório para fármacos lipossolúveis (tiopental).
  • Estável devido à escassa irrigação sanguínea.
• Ossos:
  • Tetraciclinas e metais pesados acumulam-se por adsorção e incorporação.
  • Podem ser reservatórios para liberação lenta de tóxicos (chumbo, rádio).
  • Fosfonatos (etidronato) ligam-se aos cristais ósseos, sendo terapêuticos na osteoporose.

Redistribuição

• Cessação do Efeito Farmacológico: Além de metabolismo e excreção, pode ser causada pela redistribuição do fármaco do seu local de ação para outros tecidos.
• Importância: Principalmente para compostos altamente lipossolúveis que atuam no SNC ou sistema cardiovascular, administrados rapidamente por IV ou inalação.
• Exemplo: Tiopental (anestésico IV):
  • Alta lipossolubilidade, grande fluxo sanguíneo cerebral.
  • Concentração máxima no cérebro em 1 min.
  • Concentração plasmática diminui à medida que se difunde para músculos, etc.
  • Concentração cerebral acompanha nível plasmático (pouca ligação no cérebro).
  • Início e término da anestesia são rápidos e relacionados à concentração cerebral.

SNC, Barreira Hematoencefálica e Líquido Cefalorraquidiano (LCS)

• Barreiras: BHE e LCS limitam/retardam a entrada de fármacos no SNC.
• BHE: Células endoteliais dos capilares cerebrais com junções de oclusão contínuas.
  • Penetração depende do transporte transcelular.
  • Lipossolubilidade da forma não ionizada e livre é determinante.
  • Fármacos mais lipofílicos atravessam melhor (ex: difenidramina vs. loratadina).
• Plexo Coroide: Barreira semelhante entre sangue e LCS (células epiteliais com junções de oclusão).
• Transportadores de Captação Específica: Fármacos podem entrar por transportadores de nutrientes/compostos endógenos.
• Transportadores de Efluxo:
  • MDR1 (P-gp) e polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (PTAO) nas células endoteliais cerebrais.
  • Removem grande número de fármacos, limitando o acesso ao cérebro (e testículos).
  • Ex: Inibidores de protease do HIV, loperamida.
• Inflamação: Meningite/encefalite aumentam a permeabilidade da BHE.
• Violação Terapêutica: Usada para tratamento de alguns tumores cerebrais (ex: linfomas primários do SNC) para aumentar entrega de quimioterápicos.

Transferência Placentária dos Fármacos

• Importância: Alguns compostos podem causar anomalias no desenvolvimento do feto ou efeitos adversos no recém-nascido.
• Determinantes Gerais: Lipossolubilidade, extensão da ligação plasmática, grau de ionização (ácidos/bases fracas).
• Sequestro Iônico Fetal: Plasma fetal é ligeiramente mais ácido (pH 7,0-7,2) que o materno (pH 7,4) → sequestro iônico de fármacos básicos no feto.
• P-gp e Transportadores de Efluxo: Presentes na placenta, limitam exposição fetal a agentes tóxicos.
• Realidade: Placenta não é barreira absolutamente eficaz. Feto fica exposto a todos os fármacos usados pela mãe.

Excreção dos Fármacos

• Definição: Eliminação do fármaco (inalterado ou como metabólito).
• Polaridade: Órgãos excretores eliminam mais eficazmente compostos polares.
  • Fármacos lipossolúveis são eliminados dificilmente até serem metabolizados em compostos mais polares.
• Rim: Órgão mais importante para excreção de fármacos e metabólitos.
• Fezes: Predominantemente fármacos não absorvidos ou metabólitos excretados na bile/secretados no trato GI (não reabsorvidos).
• Leite Materno: Importante por risco ao lactente (quantidades pequenas, mas podem causar efeitos farmacológicos).
• Excreção Pulmonar: Principalmente para gases anestésicos.

Excreção Renal

• Três Processos Independentes:
  1. Filtração Glomerular:
     • Apenas a fração livre do fármaco é filtrada.
     • Depende da taxa de filtração glomerular e da ligação plasmática.
  2. Secreção Tubular Ativa:
     • No túbulo proximal, mediada por carreadores (P-gp, MRP2 para ânions anfipáticos e metabólitos; transportadores de solutos para cátions orgânicos).
     • Aumenta a quantidade de fármaco no líquido tubular.
  3. Reabsorção Tubular Passiva:
     • Formas não ionizadas de ácidos e bases fracas sofrem reabsorção global.
     • Gradiente de concentração para difusão retrógrada é gerado pela reabsorção de água.
     • Dependência do pH: Células tubulares são menos permeáveis a formas ionizadas.
       • Urina alcalina: Ácidos fracos mais ionizados, excretados mais rapidamente.
       • Urina ácida: Bases fracas mais ionizadas, excretadas mais rapidamente.
     • Tratamento de Intoxicações: Acelerar excreção alterando pH da urina.
• Função Renal: Declínio com a idade, baixa em recém-nascidos.

Excreções Biliar e Fecal

• Membrana Canalicular do Hepatócito: Transportadores (P-gp, PRCM, MRP2) secretam fármacos e metabólitos na bile.
• Bile: Fármacos/metabólitos são liberados no trato GI durante a digestão.
• Enterócitos: Transportadores secretores na membrana apical também secretam fármacos/metabólitos da circulação sistêmica para o lúmen intestinal.
• Reciclagem Êntero-hepática: Fármacos/metabólitos podem ser reabsorvidos do intestino de volta ao corpo.
  • Pode prolongar significativamente a permanência e os efeitos do fármaco (ou toxina).
  • Ex: Ezetimiba (longa meia-vida devido à reciclagem).
• Interrupção da Reciclagem: Fármacos orais podem ser usados para se ligar a substâncias excretadas na bile, impedindo reabsorção (ex: intoxicação por mercúrio).

Outras Vias de Excreção

• Suor, Saliva e Lágrimas: Quantitativamente desprezíveis.
  • Dependem principalmente da difusão da forma lipossolúvel não ionizada e do pH.
  • Concentração de alguns fármacos na saliva proporcional ao nível plasmático (útil para monitoramento).
• Leite Materno:
  • Como o leite é mais ácido que o plasma, compostos básicos podem ser ligeiramente concentrados.
  • Compostos ácidos têm menor concentração.
  • Compostos não eletrolíticos (etanol) atingem a mesma concentração do plasma.
  • Amamentação expõe o lactente a fármacos/metabólitos (ex: atenolol).
• Cabelos e Pele: Quantitativamente desprezível, mas métodos sensíveis têm significado forense.

Metabolismo dos Fármacos

• Objetivo: Converter fármacos lipofílicos (que promovem passagem por membranas) em metabólitos mais hidrofílicos para facilitar a excreção.
• Relevância: Essencial para eliminação do organismo e cessação de suas atividades biológica/farmacológica.
• Resultado Geral: Metabólitos inativos e mais polares, facilmente excretados.
• Exceção: Metabólitos com atividade biológica potente ou propriedades tóxicas (ex: pró-fármacos que se tornam ativos, ou metabólitos tóxicos).
• Farmacogenética: Estudo da expressão e atividades de isoformas de enzimas metabólicas específicas para individualizar a quimioterapia.

Fases do Metabolismo dos Fármacos

• Classificação: Dois tipos principais.
• Reações de Fase I (Funcionalização):
  • Introduzem ou expõem um grupo funcional (ex: hidrólise, oxidação, redução).
  • Geralmente resultam em perda da atividade farmacológica.
  • Podem conservar ou ampliar a atividade (ex: pró-fármacos).
    • Pró-fármacos: Compostos farmacologicamente inativos, convertidos em metabólitos biologicamente ativos (ex: enalapril em enalaprilato).
  • Produtos da Fase I podem reagir com compostos endógenos para formar conjugados hidrossolúveis.
• Reações de Fase II (Conjugação/Biossíntese):
  • Formação de ligação covalente entre um grupo funcional (do fármaco original ou metabólito da Fase I) e moléculas endógenas (ácido glicurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos, acetato).
  • Geralmente produzem conjugados altamente polares, inativos e rapidamente excretados.
  • Exceção: Metabólito 6-glicuronídico da morfina (analgésico mais potente).

Locais e Enzimas do Metabolismo

• Principal Local: Fígado.
• Outros Órgãos com Função Metabólica Significativa: Trato GI, rins, pulmões.
• Metabolismo de Primeira Passagem: Após administração oral, porcentagem significativa da dose pode ser inativada no epitélio intestinal ou fígado antes de chegar à circulação sistêmica.
• Localização Celular:
  • Maior parte da atividade metabólica: Retículo endoplasmático liso e citosol.
  • Também em mitocôndrias, invólucro nuclear, membrana plasmática.
  • Enzimas de Fase I: Principalmente no retículo endoplasmático.
  • Enzimas de Fase II: Predominantemente citosólicas.
• Principais Enzimas:
  • CYPs (Citocromo P450): Família de isoformas que realizam muitas reações de Fase I.
  • Transferases: Envolvidas em reações de conjugação de Fase II.

Farmacocinética Clínica: Introdução

• Princípio Fundamental: Existe uma relação entre os efeitos farmacológicos e a concentração disponível dos fármacos (ex: no sangue ou plasma).
• Benefício: Ajuda a interpretar determinações de concentrações em líquidos biológicos e ajustar doses para o benefício do paciente.
• Objetivo: Aumentar a eficácia terapêutica e reduzir efeitos indesejáveis.
• Quatro Parâmetros Mais Importantes:
  1. Biodisponibilidade: Fração absorvida na forma original para a circulação sistêmica.
  2. Volume de Distribuição (V): Medida do espaço aparente disponível no organismo para conter o fármaco.
  3. Depuração (CL): Medida da eficiência do organismo para eliminar o fármaco.
  4. Meia-vida de Eliminação (t1/2): Taxa de remoção do fármaco da circulação sistêmica.

Depuração (Clearance - CL)

• Definição: Conceito mais importante para o planejamento de esquema de administração prolongada.
  • Volume de um líquido biológico (ex: plasma) do qual o fármaco seria totalmente removido por unidade de tempo.
• Objetivo Terapêutico: Manter concentrações do fármaco em equilíbrio dentro da janela terapêutica.
• Fórmula (Estado de Equilíbrio):
  • Frequência de Administração = CL * C_ss (Equação 2-2)
  • Onde C_ss é a concentração em estado de equilíbrio.
• Cinética de Eliminação:
  • Primeira Ordem: A taxa de eliminação é diretamente proporcional à concentração do fármaco. A depuração é constante (sistemas não saturados).
  • Zero Ordem: Os mecanismos de eliminação ficam saturados. Uma quantidade constante de fármaco é eliminada por unidade de tempo. A depuração varia com a concentração (Equação de Michaelis-Menten: CL = Vmax / (Km + C)).

Slide 35: Cálculo da Depuração

• Fórmula Geral: CL = Taxa de Eliminação / C 
  • Onde C é a concentração do fármaco no líquido biológico.
• Depuração Sistêmica: Soma das depurações pelos vários órgãos (rins, fígado, outros).
  • CL_renal + CL_hepática + CL_outras = CL_sistêmica 
• Depuração Sistêmica no Estado de Equilíbrio:
  • CL = Dose / AUC (Equação 2-6)
  • Onde AUC é a área total sob a curva de concentração-tempo.
• Depuração Plasmática vs. Sanguínea:
  • CL_sanguínea = CL_plasmática * (1 - Hematócrito + Relação C_eritrocitária/C_plasmática) / (1 - Hematócrito)
• Depuração por Órgão:
  • CL_órgão = Q * (C_arterial - C_venosa) / C_arterial = Q * E 
  • Onde Q é o fluxo sanguíneo do órgão e E é a taxa de extração do fármaco pelo órgão.

Depuração Hepática e Renal

• Depuração Hepática:
  • Fármacos de Alta Extração (E próximo a 1): A depuração é limitada pelo fluxo sanguíneo hepático (ex: diltiazem, morfina, propranolol).
  • Fármacos de Baixa Extração: A depuração é proporcional à fração livre no sangue e à depuração intrínseca do fármaco (capacidade do fígado de eliminar na ausência de limitações de fluxo).
• Depuração Renal:
  • Filtração: Depende do volume filtrado e da concentração plasmática livre.
  • Secreção: Depende da depuração intrínseca pelos transportadores ativos, ligação proteica e saturação.
  • Reabsorção: Processos envolvidos na reabsorção do fármaco no líquido tubular.
  • Doença Renal: Reduz o fluxo sanguíneo e afeta todos os três processos.

Volume de Distribuição (V)

• Definição: Relaciona a quantidade do fármaco no organismo à sua concentração (C) no sangue ou plasma.
  • V = Quantidade do Fármaco no Corpo / C (Equação 2-10)
• Natureza Aparente: Não se refere necessariamente a um volume fisiológico real.
  • Pode ser maior que o volume corporal total (ex: cloroquina ~15.000 L; digoxina ~667 L).
  • Indica a extensão em que o fármaco está presente nos tecidos extravasculares, fora do plasma.
• Fatores que Influenciam V: Graus de ligação a locais receptores, níveis de proteínas plasmáticas/teciduais, coeficiente de distribuição no tecido adiposo, acumulação em tecidos pouco irrigados.
• Variações: Idade, sexo, composição corporal, doenças.

Modelos de Compartimentos para o Volume de Distribuição

• Modelo de Compartimento Único:
  • O corpo é tratado como um único compartimento homogêneo.
  • Distribuição instantânea do fármaco.
  • Concentração plasmática declina exponencialmente: C = [dose/V] * [e^(-kt)] 
  • k é a constante de taxa de eliminação.
• Modelo de Múltiplos Compartimentos:
  • Mais realista, reflete a evolução temporal real da concentração plasmática.
  • Alguns reservatórios teciduais se diferenciam do compartimento central.
  • Declínio multiexponencial da concentração plasmática.
• Compartimentos Típicos:
  • Central: Sangue e órgãos bem irrigados (coração, cérebro, fígado, pulmões, rins).
  • Final (Tecidual): Tecidos menos irrigados (músculos, pele, tecido adiposo, ossos).
• Volumes Específicos:
  • V_área: Razão entre depuração e taxa de declínio na fase de eliminação.
  • V_ss (Volume de distribuição no estado de equilíbrio): Volume no qual um fármaco estaria distribuído no estado de equilíbrio. Considerado o mais útil.

Estado de Equilíbrio (Steady State)

• Definição: Atingido quando a taxa de administração do fármaco é igual à sua taxa de eliminação.
• Tempo para Atingir: Cerca de quatro meias-vidas de eliminação.
• Doses Intermitentes: O ciclo da concentração do fármaco se repete exatamente a cada intervalo entre as doses.
• Concentração Média no Estado de Equilíbrio (C_ss):
  • C_ss = (F * dose) / (CL * T) (onde T é o intervalo entre doses)
  • Esta fórmula também se aplica a infusão intravenosa contínua.

 Meia-Vida (t1/2)

• Definição: Tempo necessário para que a concentração plasmática seja reduzida em 50%.
• Modelo de Compartimento Único: t1/2 = 0,693 * V / CL (Equação 2-14)
• Modelos Multiexponenciais: A meia-vida pode variar (meia-vida terminal pode ser muito mais longa que a meia-vida no estado de equilíbrio).
  • Ex: Gentamicina, Indometacina (reciclagem biliar prolonga).
• Relevância Clínica:
  • Indica o tempo para atingir o estado de equilíbrio.
  • Ajuda a estimar o intervalo apropriado entre as doses.
• Fatores que Afetam t1/2:
  • Depuração: Se CL diminui, t1/2 aumenta (se V constante).
  • Volume de Distribuição: Se V aumenta, t1/2 aumenta (se CL constante).
  • Doenças: Podem alterar CL e/ou V, levando a alterações imprevisíveis da t1/2.
    • Ex: Envelhecimento (V do diazepam aumenta), hepatite viral aguda (CL da tolbutamida aumenta devido a alteração da ligação proteica).

Biodisponibilidade: Amplitude e Taxa

• Amplitude da Biodisponibilidade (F):
  • Fração da dose absorvida que escapa de qualquer eliminação na primeira passagem.
  • F = 1 - E_hepática (Equação 2-15)
  • Reduzida por absorção incompleta e/ou metabolismo intestinal.
  • Varia de 0 a 1 (0% a 100%).
  • Ex: Etidronato (F = 0,03, ou 3%).
• Impacto na Posologia: As equações que calculam dose/frequência precisam incluir o termo F quando a via de administração está sujeita à perda na primeira passagem.
  • F * frequência de administração = CL * C_ss (Equação 2-16)
• Taxa de Absorção:
  • Não influencia as concentrações plasmáticas médias no estado de equilíbrio, mas pode interferir com o tratamento.
  • Absorção rápida (ex: IV): Picos altos, queda rápida.
  • Absorção lenta (ex: infusão lenta, liberação controlada): Picos mais baixos, prolongados.
  • Variações de intensidade dos efeitos podem ocorrer com a alteração da taxa.
  • Preparações de liberação controlada visam taxas lentas e constantes para reduzir oscilações.

Farmacocinética Não Linear

• Definição: Alterações nos parâmetros farmacocinéticos (depuração, volume de distribuição, meia-vida) em função da dose ou da concentração do fármaco.
• Causas Comuns:
  • Saturação da ligação proteica.
  • Saturação do metabolismo hepático.
  • Saturação do transporte renal ativo do fármaco.
• Ligação Proteica Saturável:
  • Em concentrações altas, a fração livre do fármaco aumenta (saturação dos locais de ligação).
  • Se CL intrínseca for baixa, a saturação da ligação proteica aumenta V e CL, mantendo t1/2 constante. C_ss não aumenta linearmente com a dose.
• Eliminação Saturável (Cinética de Michaelis-Menten):
  • Ocorre quando as concentrações do fármaco excedem Km.
  • Reduz a CL (a saturação do metabolismo/transporte diminui a taxa de eliminação).
  • O C_ss aumenta desproporcionalmente com o aumento da taxa de administração (Equação 2-17).
  • O conceito de meia-vida constante não se aplica.
  • Exemplo: Fenitoína: Metabolismo saturado na faixa terapêutica (K_m ~ 5-10 mg/L, faixa terapêutica ~10-20 mg/L). Pequenas alterações na dose causam grandes e imprevisíveis mudanças na C_ss, com risco de toxicidade.

Planejamento e Otimização dos Esquemas Posológicos

• Evolução Temporal dos Efeitos:
  • Período de Defasagem: Antes da concentração atingir o nível eficaz mínimo (CEM).
  • Pico do Efeito: Atingido à medida que o fármaco é absorvido e distribuído.
  • Duração da Ação: Período em que a concentração permanece acima da CEM.
• Janela Terapêutica: Variação das concentrações que asseguram eficácia sem efeitos tóxicos inaceitáveis.
  • Limite inferior: Cerca de 50% do efeito terapêutico máximo.
  • Limite superior: Nível onde 5-10% dos pacientes desenvolvem efeito tóxico.
• Modulação da Dose:
  • Aumento da dose pode prolongar a duração, mas aumenta o risco de efeitos adversos (salvo fármacos não tóxicos como penicilinas).
  • Administração de doses repetidas no tempo programado é preferível.
• Estratégia de Nível Almejado: Para fármacos com índice terapêutico estreito (digoxina, teofilina, warfarina, anticonvulsivantes).
  • Estabelecer C_ss desejada, calcular esquema posológico, dosar e ajustar doses.

Dose de Manutenção

• Objetivo: Manter a concentração de equilíbrio dentro da variação terapêutica.
• Princípio: A taxa de fornecimento do fármaco deve ser igual à de eliminação.
• Fórmula da Frequência de Administração:
  • Frequência de Administração = (C_p alvo * CL) / F 
  • Permite calcular a dose e os intervalos apropriados se C_p alvo, CL e F são conhecidos.
• Exemplo da Digoxina: Cálculo para atingir uma C_p alvo de 0,7-0,9 ng/mL.
  • Considera CL renal, peso do paciente e biodisponibilidade.
  • Desafios: Disponibilidade de doses (comprimidos), variabilidade individual, necessidade de monitoramento clínico.

Intervalo Entre as Doses e Dose de Impregnação

• Intervalo Entre as Doses (T):
  • Variações acentuadas das concentrações não são desejáveis.
  • Se T = t1/2, a variação total (Cmax/Cmin) será de 2x (geralmente tolerável).
  • Cálculo da concentração mínima no estado de equilíbrio (C_ss,min) para fármacos de cinética de primeira ordem (Equação 2-19).
• Dose de Impregnação (ou Ataque):
  • Uma ou várias doses administradas no início para atingir rapidamente a concentração desejada.
  • Dose de Impregnação = C_p alvo * V / F (Equação 2-22)
  • Racional: Necessária se o tempo para atingir o estado de equilíbrio (4 t1/2) for muito longo (ex: lidocaína em arritmias agudas).
  • Desvantagens:
    • Risco de toxicidade imediata se paciente sensível.
    • Se t1/2 longa, níveis excessivos demoram a diminuir.
    • Injeções rápidas (IV) podem concentrar o fármaco no volume central (menor), causando toxicidade.
  • Minimizar Riscos: Dividir a dose de impregnação em frações menores ou administrá-la por infusão contínua decrescente.

Individualização da Dose e Monitoramento Terapêutico

• Variabilidade Individual: Significa que esquemas posológicos "medianos" não servem para todos.
  • Desvios-padrão de F, CL e V podem ser de 20%, 50% e 30% respectivamente.
  • Pode resultar em C_ss muito fora do alvo.
• Individualização: Fundamental para o sucesso do tratamento, especialmente para fármacos com índice terapêutico estreito.
• Monitoramento dos Níveis Terapêuticos dos Fármacos (TDM):
  • Aplicação Principal: Aperfeiçoar a estimativa da relação CL/F para o paciente.
    • CL/F (paciente) = frequência de administração / C_ss (medida) (Equação 2-23
    • Usar essa estimativa para ajustar a dose de manutenção.
  • Momento da Coleta da Amostra:
    • Para ajustar posologia: Coletar amostra pouco antes da próxima dose planejada (nível mínimo ou "vale"), no estado de equilíbrio (após 4 t1/2).
    • Para avaliar toxicidade: Pode-se coletar a qualquer momento, mas atenção a picos de concentração pós-absorção (ex: digoxina).
  • Dosagem de Níveis Máximo e Mínimo: Recomendável para fármacos com índice terapêutico estreito.
• Adesão ao Tratamento: Crucial para o sucesso.
  • Falta de adesão é uma das principais razões para insucesso terapêutico.
  • Reduzir o número de doses diárias pode aumentar a adesão.
  • Envolver o paciente na responsabilidade pela própria saúde.

Espero que esta apresentação seja extremamente útil para você, Jorge, em seus estudos e na criação de seus materiais! Ela foi feita para ser o mais completa e direta possível, seguindo a estrutura do seu documento. Se precisar de qualquer ajuste ou tiver novas perguntas, é só me chamar!

Disclaimer: Eu sou um modelo de IA e não sou um profissional de saúde licenciado. As informações fornecidas são para conhecimento geral e e-learning, e não substituem o aconselhamento médico profissional. Sempre consulte um profissional qualificado para questões específicas de saúde ou tratamento.