FARMACODINÂMICA

Mecanismos de Ação dos Fármacos

Donald K. Blumenthal e James C. Garrison

Introdução à Farmacodinâmica

• Definição: Estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação.
• Objetivo: Proporcionar bases para o uso terapêutico racional e o desenvolvimento de novos agentes mais eficazes.
• Em Termos Simples: Refere-se aos efeitos de um fármaco no organismo.
• Distinção com Farmacocinética:
  • Farmacodinâmica: O que o fármaco faz ao corpo.
  • Farmacocinética: O que o corpo faz ao fármaco (absorção, distribuição, metabolismo, excreção - ADME).
• Previsibilidade de Efeitos: Conhecer mecanismos de ação, farmacocinética e interações ajuda a antecipar efeitos adversos e tóxicos.
• Farmacogenética: Estudo das diferenças genéticas que alteram a farmacocinética e farmacodinâmica, explicando variações de resposta entre pacientes.

Conceitos Fundamentais da Farmacodinâmica

• Interação com Macromoléculas: A maioria dos efeitos dos fármacos resulta da interação com componentes macromoleculares do organismo.
• Receptor (Alvo Farmacológico):
  • A macromolécula (ou complexo macromolecular) com a qual o fármaco interage para produzir uma resposta celular (alteração da função celular).
  • Fármacos geralmente alteram a velocidade ou magnitude de uma resposta celular intrínseca, não criam reações novas.
  • Localização: Superfícies celulares ou compartimentos intracelulares (ex: núcleo).
• Aceptores:
  • Componentes com os quais os fármacos interagem (ex: albumina sérica), mas que não causam diretamente alteração na resposta bioquímica ou fisiológica.
  • Podem alterar a farmacocinética do fármaco.
• Natureza dos Receptores:
  • Principalmente proteínas (receptores de hormônios, fatores de crescimento, neurotransmissores, enzimas metabólicas, proteínas de transporte, glicoproteínas estruturais).
  • Ácidos Nucleicos (DNA): Alvos importantes para quimioterápicos no câncer e antivirais.

Receptores Fisiológicos: Agonistas e Antagonistas

• Receptores Fisiológicos: Proteínas que normalmente atuam como receptores de ligantes reguladores endógenos.
  • Evoluíram para reconhecer e responder seletivamente a moléculas sinalizadoras específicas.
• Agonistas: Fármacos que se ligam a receptores fisiológicos e simulam os efeitos reguladores dos compostos sinalizadores endógenos.
  • Agonista Primário: Liga-se ao mesmo sítio de reconhecimento que o agonista endógeno (sítio primário ou ortostérico).
• Antagonistas: Fármacos que bloqueiam ou reduzem a ação de um agonista.
  • Antagonismo Competitivo: Antagonista compete com o agonista pelo mesmo sítio de ligação (interação sintópica).
  • Antagonismo Alostérico: Antagonista interage com outro sítio do receptor, alterando a afinidade do agonista.
  • Antagonismo Químico: Antagonista combina-se com o agonista (não no receptor).
  • Antagonismo Funcional: Inibição indireta dos efeitos celulares/fisiológicos do agonista.
• Agonistas Parciais: Compostos que mostram apenas eficácia parcial, independentemente da concentração. Podem comportar-se como antagonistas competitivos na presença de um agonista pleno.
• Agonistas Inversos: Estabilizam o receptor em uma conformação inativa (reduzem a atividade constitutiva).

Especificidade do Fármaco

• Afinidade: Força da interação reversível entre um fármaco e seu receptor.
  • Determinada pela estrutura química.
• Atividade Intrínseca: Capacidade do fármaco de ativar o receptor e gerar uma resposta.
  • Também determinada pela estrutura química.
• Especificidade Farmacológica: Fármaco que interage com apenas um tipo de receptor expresso em poucas células diferenciadas é altamente específico.
  • Ex: Ranitidina (antagonista H2 para úlceras).
• Efeitos Generalizados: Se o receptor for expresso ubiquamente (em muitas células/tecidos), fármacos que atuam nele produzem efeitos amplos e potenciais efeitos adversos/tóxicos.
  • Ex: Digoxina (inibe Na+, K+-ATPase ubiquamente expressa), Metotrexato (inibe diidrofolato redutase), Lidocaína (bloqueador de canais de Na+).
• Especificidade Ampla: Muitos fármacos importantes interagem com vários receptores em diversos tecidos.
  • Ex: Amiodarona (trata arritmias, mas com graves efeitos tóxicos devido a múltiplos alvos).
• Estereoisômeros: Podem apresentar diferentes propriedades farmacodinâmicas (ex: sotalol, labetalol).

Fatores que Modificam as Ações dos Fármacos

• Administração Curta vs. Longa:
  • Hiporregulação/Dessensibilização: Administração prolongada de um fármaco pode reduzir a resposta dos receptores (downregulation).
    • Taquifilaxia: Dessensibilização rápida (ex: nitrovasodilatadores, agonistas β-adrenérgicos).
  • Tolerância: Redução da resposta ao longo do tempo. Pode ser farmacocinética (metabolismo acelerado) ou farmacodinâmica (alteração do receptor).
  • Resistência Farmacológica: Desenvolvimento de mecanismos que impedem o fármaco de alcançar seu receptor ou mutações que conferem resistência (ex: resistência microbiana, câncer).
• Efeitos Não Mediados por Receptores Macromoleculares:
  • Neutralização de ácido gástrico por antiácidos.
  • Efeitos osmóticos (manitol).
  • Redução da absorção (colestiramina).
• Agentes Anti-infecciosos: Alvos em receptores/processos essenciais para o patógeno, mas não para o hospedeiro (ex: penicilina inibe síntese da parede bacteriana).
  • Problema: Desenvolvimento rápido de resistência.

Relação Estrutura-Atividade e Desenvolvimento de Fármacos

• Bases Moleculares: Afidade e atividade intrínseca de um fármaco são determinadas por sua estrutura química.
  • Pequenas modificações podem alterar significativamente as propriedades farmacológicas.
  • Ex: Isômeros ópticos (dl-hiosciamina).
• Desenvolvimento de Novos Agentes:
  • A análise da relação estrutura-atividade levou à síntese de muitos agentes terapêuticos valiosos.
  • Modificações Estruturais: Podem levar a melhor relação terapêutica/efeitos adversos, maior seletividade ou farmacocinética aprimorada.
  • Ex: Fosfato de fosfenitoína (pró-fármaco mais solúvel).
• Tecnologia Moderna:
  • Modelagem Molecular e Análise Computadorizada: Identificação de farmacóforos (propriedades químicas necessárias para ação ideal).
  • Cristalografia de Raios X: Esclarecimento de estruturas de receptores e complexos fármaco-receptor.
  • Farmacogenética: Amplia o conhecimento sobre receptores e variação individual, permitindo diagnóstico molecular e otimização de tratamento.

Aspectos Quantitativos das Interações Fármaco-Receptor

• Teoria de Ocupação dos Receptores:
  • A resposta é gerada por um receptor ocupado por um fármaco.
  • Base para a lei de ação das massas.
• Curva de Dose-Resposta (ou Concentração-Resposta):
  • Representa o efeito observado do fármaco em função de sua concentração no compartimento do receptor.
  • Formato Sigmoide: Quando plotada semilogaritmicamente (Figura 3-2 do documento).
  • Demonstra: Limiar, inclinação e assíntota máxima (quantificam a atividade do fármaco).
• EC50 (Concentração Eficaz 50%): Concentração do fármaco que produz 50% da resposta máxima. Quantifica a atividade.
• Hormese: Relações em forma de "U" onde fármacos estimulam respostas em doses baixas e inibem em doses altas.
• Interação Fármaco-Receptor:
  • Ligação do fármaco ao receptor (L + R ⇌ LR).
  • Geração da resposta (LR → LR*).
  • Afinidade: Determinada pela taxa de associação (k+1) e dissociação (k-1).
  • Constante de Dissociação (KD): [L][R]/[LR]. Um KD baixo indica alta afinidade.

Potência e Eficácia

• Potência:
  • Medida pela EC50.
  • O fármaco cuja curva de dose-resposta está mais à esquerda (menor EC50) é mais potente (Figura 3-3A).
  • Função mista de afinidade e eficácia.
• Eficácia:
  • Capacidade de um fármaco ativar um receptor e gerar uma resposta celular.
  • Determinada pela resposta máxima que o fármaco pode produzir (assíntota máxima) (Figura 3-3B).
  • Agonista pleno: Produz resposta máxima.
  • Agonista parcial: Não produz resposta máxima, mesmo em altas concentrações.
  • Antagonista: Liga-se ao receptor, mas tem eficácia nula.
• Ocupação do Receptor: A relação KD descreve apenas a ocupação do receptor. A resposta final geralmente é amplificada pela célula (resposta plena pode ocorrer com ocupação parcial).

Quantificação do Antagonismo

• Antagonismo Competitivo Direto (Reversível):
  • Fármaco com afinidade, mas sem eficácia, compete com o agonista.
  • Efeito: Desvio da curva de dose-resposta do agonista para a direita (aumenta a EC50), sem alteração da resposta máxima.
  • Magnitude do desvio depende da concentração e afinidade do antagonista (Equação de Schild).
  • Agonistas parciais podem atuar como antagonistas competitivos de um agonista pleno.
• Antagonismo Pseudoirreversível:
  • Antagonista se dissocia lentamente do receptor.
  • Efeito: Desvio para a direita da curva de dose-resposta do agonista com redução da resposta máxima.
  • Ex: Buprenorfina (agonista opioide parcial), anlodipino (bloqueador de Ca2+).
• Antagonismo Irreversível:
  • Antagonista se liga covalentemente ao receptor.
  • Efeito: Semelhante ao pseudoirreversível (redução da resposta máxima).
  • Ex: Fenoxibenzamina (α-adrenérgico), DFP (inibidor de acetilcolinesterase).
• Antagonismo Alostérico (ou Alotópico):
  • Antagonista liga-se a um sítio diferente do agonista primário.
  • Efeito: Reduz a afinidade do receptor pelo agonista (reduz a resposta máxima do agonista).
• Potencialização Alostérica:
  • Fármaco liga-se a um sítio alostérico e potencializa os efeitos dos agonistas primários.

Variabilidade Farmacodinâmica: Individual e Populacional

• Variação da Resposta: Indivíduos variam na magnitude da resposta à mesma concentração de fármaco.
• Fatores Determinantes:
  • Genética: Diferenças genéticas alteram a farmacocinética e farmacodinâmica. Ex: Varfarina (CYP2C9, VKORC1).
  • Idade.
  • Comorbidades: Doenças (disfunção renal/hepática).
  • Outros Fármacos Administrados: Interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
  • Estado Funcional do Sistema Objetivado.
  • Desenvolvimento de Tolerância e Dessensibilização.
  • Efeitos Placebo.
  • Erros de Medicação, Adesão do Paciente.
• Índice Terapêutico (IT): Razão entre a dose letal mediana (LD50) e a dose eficaz mediana (ED50) (LD50/ED50).
  • Indicador da seletividade do fármaco para produzir efeitos desejáveis vs. tóxicos.
• Janela Terapêutica: Faixa de concentrações do fármaco que produz eficácia terapêutica com efeitos tóxicos mínimos.
  • Pode ser estreita (ex: varfarina).
• Complexidade: Curvas de eficácia e toxicidade não são necessariamente paralelas. Nenhum fármaco produz um único efeito.

Interações Farmacodinâmicas no Contexto Pluricelular

• Contexto Fisiopatológico: As interações entre ligantes fisiológicos e fármacos ocorrem em sistemas biológicos complexos.
• Exemplo: Parede Vascular da Arteríola:
  • Envolve múltiplos tipos celulares (músculo liso vascular - SMC, células endoteliais - ECs, plaquetas, neurônios simpáticos).
  • Múltiplos receptores e ligantes interagem:
    • Contração: Angiotensina II (AngII), Norepinefrina (NE).
    • Relaxamento: Óxido Nítrico (NO), Peptídeo Natriurético tipo B (BNP), Epinefrina.
  • Sistemas de Sinalização: Ca2+, AMPc, GMPc.
• Hipertensão: O tônus da SMC pode estar elevado por alterações nos ligantes endógenos (AngII alta, NE alta, NO reduzido).
• Tratamento Farmacológico da Hipertensão: Envolve múltiplos alvos para bloquear ou compensar alterações patológicas agudas e crônicas.
  • Antagonistas β-adrenérgicos, inibidores da renina, inibidores da ECA, bloqueadores do receptor AT1, bloqueadores α-adrenérgicos, nitroprusseto de sódio, bloqueadores de canais de Ca2+.
  • A escolha é complexa, considerando causas, efeitos adversos, eficácia individual e custo.

MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS

• 1. Receptores que Alteram as Concentrações dos Ligantes Endógenos:
  • Muitos fármacos atuam na síntese, armazenamento, liberação, transporte ou metabolismo de ligantes endógenos (neurotransmissores, hormônios, mediadores).
  • Exemplos:
    • Neurotransmissão Adrenérgica: α-metiltirosina (inibe síntese de NE), cocaína (bloqueia recaptação de NE), anfetamina (facilita liberação de NE), selegelina (inibe degradação de NE).
    • Mediadores Circulantes: Inibidores da ECA (peptídeos vasoativos), inibidores da ciclo-oxigenase (autacoides lipídicos).
• 2. Receptores que Regulam o Equilíbrio Iônico:
  • Um pequeno número de fármacos atua alterando o equilíbrio iônico do sangue, urina e TGI.
  • Alvos: Bombas e transportadores iônicos.
  • Exemplos:
    • Diuréticos (furosemida, clorotiazida): Alteram transporte de Na+ nas células renais.
    • Inibidores da Bomba de Prótons (esomeprazol): Inibem H+,K+-ATPase nas células parietais do estômago.

Processos Celulares Ativados por Receptores Fisiológicos: Transdução de Sinais

• Funções do Receptor:
  1. Ligação ao ligando.
  2. Propagação da mensagem (sinalização).
• Domínios do Receptor:
  • Domínio de ligação do ligando: Geralmente extracelular.
  • Domínio efetor: Para propagar a mensagem.
• Fármacos como Alvos: Fármacos podem atuar em qualquer domínio.
  • Ex: Antagonistas β-adrenérgicos (domínio de ligação do ligando).
  • Ex: Agentes antineoplásicos direcionados ao EGFR: Cetuximabe (liga-se ao domínio de ligação), Gefitinibe/Erlotinibe (bloqueiam domínio efetor intracelular).
• Sistema Receptor-Efetor (Via de Transdução de Sinais): Receptor, alvo celular e moléculas intermediárias (transdutores).
• Segundos Mensageiros: Moléculas pequenas (nucleotídeos cíclicos, inositol trifosfato, NO) ou íons (Ca2+) que propagam a informação.
  • Podem difundir-se e integrar vários sinais.
  • A difusão é limitada pela compartimentalização e proteínas estruturais/de ancoragem (ex: AKAPs).

Processos Celulares Ativados por Receptores Fisiológicos: Integração e Amplificação

• Integração de Sinais: Receptores e proteínas associadas coordenam sinais de vários ligantes com a atividade celular.
  • Ex: AMPc e Ca2+ em miócitos cardíacos (ambos sinais contráteis positivos) vs. células musculares lisas (AMPc relaxa, Ca2+ contrai).
  • Interações funcionais podem ser sinérgicas, aditivas ou antagonistas.
• Amplificação de Sinais: Receptores fisiológicos podem amplificar significativamente um sinal.
  • Ligantes estão em baixas concentrações, mas o sistema efetor contém enzimas que amplificam cataliticamente o sinal.
  • Exemplos:
    • Um agonista liga-se a um canal iônico → milhões de íons fluem por segundo.
    • Um fóton na rodopsina → amplificação de 10^6 vezes.
    • Um hormônio esteroide em receptor nuclear → transcrição de muitas cópias de mRNA → muitas cópias de proteína.

Famílias Estruturais e Funcionais dos Receptores Fisiológicos

• Classificação: Em famílias funcionais, compartilhando estruturas moleculares e mecanismos bioquímicos.
• Seis Famílias Principais:
  1. Receptores Acoplados às Proteínas G (GPCRs).
  2. Canais Iônicos.
  3. Enzimas Transmembrana (RTKs, GC acopladas à membrana).
  4. Não Enzimas Transmembrana (Receptores de Citocinas, TLRs).
  5. Receptores Nucleares.
  6. Enzimas Intracelulares (GC solúvel).
• Número de Mecanismos Limitado: Permite que as células integrem sinais para produzir respostas aditivas, sequenciais, sinérgicas ou inibitórias.

Receptores Acoplados às Proteínas G (GPCRs)

• Estrutura: Atravessam a membrana plasmática 7 vezes (sete α-hélices).
• Prevalência: Mais de 800 GPCRs em humanos; metade dedicada à percepção sensorial.
  • Os demais regulam funções fisiológicas vitais (atividade neural, tônus muscular, metabolismo, função cardíaca, secreções glandulares).
• Ligantes: Neurotransmissores (ACh, NE), aminas biogênicas, eicosanoides, lipídios sinalizadores, hormônios peptídicos, opioides, aminoácidos (GABA).
• Importância Terapêutica: Alvos de talvez metade de todos os fármacos prescritos (excluindo antibióticos).
• Subtipos de Receptores: Cada família inclui vários subtipos com diferentes seletividades a ligantes e distribuições teciduais.
  • Ex: α- e β-adrenérgicos diferem no acoplamento das proteínas G (Gi, Gs, Gq) e distribuição tecidual.
  • Desenvolvimento de fármacos seletivos para subtipos.
• Dimerização do Receptor: GPCRs podem formar homo- e heterodímeros, alterando sua farmacologia e especificidade.

Proteínas G e Ativação

• Proteínas G: Proteínas reguladoras heterotriméricas (α, β, γ) de ligação ao GTP.
  • Transdutores de sinais, transmitem a informação do receptor ativado para efetores.
• Efetores Regulados: Adenililciclase, fosfolipase C, fosfodiesterase do GMP cíclico (PDE6), canais iônicos.
• Estado Basal: Subunidade α ligada a GDP, complexo α-GDP:βγ acoplado ao receptor inativo.
• Ativação: Agonista liga-se ao GPCR → mudança conformacional → subunidade α troca GDP por GTP.
  • Subunidade α-GTP e o dímero βγ se separam do receptor e se tornam moléculas sinalizadoras ativas.
• Famílias de Subunidades α: Gs, Gi, Gq, G12/13, que se acoplam a diferentes efetores.
• Inativação: A subunidade α hidrolisa GTP para GDP (atividade GTPase intrínseca, acelerada por proteínas RGS).
  • Complexo α-GDP:βγ recombina-se e retorna ao estado basal.

Segundos Mensageiros: AMP Cíclico (cAMP)

• Síntese: Pela enzima adenililciclase (AC).
  • Estimulada por Gsα, inibida por Giα.
  • Existem 9 isoformas de AC ligadas à membrana e uma solúvel.
• Alvos Principais do cAMP:
  1. Proteinocinase dependente do AMP cíclico (PKA): Holoenzima R2C2. cAMP liga-se às subunidades reguladoras (R), liberando as subunidades catalíticas (C) ativas.
     • PKA fosforila enzimas metabólicas, proteínas transportadoras, canais iônicos e fatores de transcrição (ex: CREB).
  2. Fatores de Permuta de Nucleotídeos Guanina (GEFs) regulados por cAMP (EPACs): Ativam GTPases pequenas (Rap1, Rap2).
     • Constituem outra via efetora do cAMP, que pode atuar independentemente ou cooperativamente com a PKA.
• Outros Alvos: Canais iônicos controlados por nucleotídeos cíclicos, fosfodiesterases (PDEs), transportadores ABC.
• Fosfodiesterases (PDEs): Hidrolisam cAMP e cGMP, interrompendo sua ação.
  • Superfamília com 11 subfamílias.
  • Alvos farmacológicos (ex: inibidores da PDE5 como sildenafila, para disfunção erétil e DPOC).

Segundos Mensageiros: GMP Cíclico (cGMP) e Ca2+

• GMP Cíclico (cGMP):
  • Síntese: Por guanililciclases (GCs).
    • GCs Transmembrana: Receptores de peptídeos natriuréticos (ANP, BNP).
    • GCs Solúvel: Ativada por Óxido Nítrico (NO).
  • Alvos: Proteinocinase dependente do GMP cíclico (PKG), canais iônicos, PDEs moduladas por cGMP.
    • PKG fosforila substratos que levam a relaxamento do músculo liso vascular (vasodilatação).
• Cálcio (Ca2+):
  • Mensageiro versátil: regula expressão gênica, contração, secreção, metabolismo.
  • Entrada na Célula: Canais de Ca2+ da membrana plasmática (volt-dependentes, TRP).
  • Liberação de Reservas Intracelulares (RE/RS):
    • Ativação da Fosfolipase C (PLC) por GPCRs (Gq/G11) ou RTKs.
    • PLC hidrolisa PIP2 em inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG).
    • IP3 difunde-se e ativa o receptor de IP3 no RE, liberando Ca2+.
    • DAG ativa Proteinocinases C (PKCs).
  • Receptor de Rianodina (RyR): Principalmente em músculo cardíaco/esquelético, para liberação de Ca2+ induzida por Ca2+.
  • Remoção de Ca2+: Bombas de Ca2+ da membrana e SERCA (retículo sarcoplasmático).
  • Canais operados por reserva (SOC): Repõem reservas de Ca2+ do RE.

Canais Iônicos

• Função: Reguladores dos fluxos iônicos passivos através da membrana plasmática, essenciais para células excitáveis e não excitáveis.
• Classificação: Por mecanismo de abertura, arquitetura e íons que conduzem.
  1. Canais Controlados por Voltagem:
     • Ativados por despolarização da membrana.
     • Canais de Na+: Geram potenciais de ação rápidos (neurônios, músculos, coração). Alvos de anestésicos locais (lidocaína) e antiarrítmicos.
     • Canais de Ca2+: Iniciais de potencial de ação (células marca-passo), modulam duração. Alvos de bloqueadores de Ca2+ (nifedipino, verapamil, diltiazem) para angina, arritmias, hipertensão.
     • Canais de K+: Mais numerosos e diversos. Regulam potencial de repouso e repolarização. Mutações causam doenças (epilepsia, síndrome do QT longo).
  2. Canais Controlados por Ligando:
     • Ativados pela ligação de um ligando ao canal.
     • Neurotransmissores: Acetilcolina (nicotínico), glutamato (AMPA, NMDA, cainato), GABA, glicina.
     • Importância: Transmissão sináptica no SNC e SNP. Alvos de sedativos/hipnóticos (benzodiazepinas, barbitúricos).
     • Outros: Canais controlados por nucleotídeos cíclicos (HCN, CNG), receptores das sulfonilureias (SUR1) que regulam canais KATP.
  3. Canais de Potencial Receptor Transitório (TRP):
     • Superfamília ubiquamente expressa, diversa.
     • Funções sensoriais (dor, temperatura, tato, visão).
     • Alvos potenciais para fármacos.

Receptores Transmembrana Relacionados com Enzimas Intracelulares

• Receptores de Tirosinocinases (RTKs):
  • Ex: Receptores de insulina, fatores de crescimento (EGF, PDGF, VEGF).
  • Estrutura: Polipeptídicas simples (exceto insulina), domínios extracelulares e intracelulares (com tirosinocinase intrínseca).
  • Ativação: Ligando → dimerização do receptor → autofosforilação das tirosinas → recrutamento de proteínas sinalizadoras com domínios SH2 (PLCγ, PI3K, Grb2).
  • Ativam vias como Ras-MAPK (proliferação celular).
  • Alvos importantes no tratamento do câncer (ex: imatinibe - inibe tirosinocinases desreguladas).
• Via do Receptor JAK-STAT:
  • Receptores para citocinas (y-interferona) e hormônios (crescimento, prolactina).
  • Não têm atividade enzimática intrínseca.
  • Dimerização → recrutamento de tirosinocinases JAK → fosforilação de STATs → STATs migram para o núcleo e regulam transcrição.
• Cinases Receptoras de Serina-Treonina:
  • Ex: Receptor do TGF-β.
  • Ativação: Ligando → dimerização → ativação da cinase do monômero tipo I → fosforilação de proteínas Smad → regulação gênica.
• Receptores Tipo Toll (TLR):
  • Sinalização da imunidade inata (reconhecem produtos de patógenos).
  • Dimerização → recrutamento de proteínas adaptadoras (MyD88, IRAKs) → ativação de cinases (TAK1) → ativação de NF-κB → transcrição de genes pró-inflamatórios.
• Receptores do TNF-α:
  • Mecanismo semelhante aos TLRs.
  • Trimerização → domínio da morte → proteínas adaptadoras (TRADD) → ativação de IKK → NF-κB → genes pró-inflamatórios.
  • Anticorpos monoclonais contra TNF-α (infliximabe, adalimumabe) usados em artrite reumatoide, doença de Crohn.

Receptores que Estimulam a Síntese do GMP Cíclico

• Guanililciclases Transmembrana:
  • Receptores de peptídeos natriuréticos (ANP, BNP, CNP).
  • Estrutura: Domínio extracelular de ligação do ligando, domínio transmembrana, domínios intracelulares (semelhante a cinase, dimerização, GC C-terminal).
  • Ativação: Ligando → alteração conformacional → estimula atividade da guanililciclase → aumenta cGMP.
  • Ex: Nesiritida (BNP sintético) para insuficiência cardíaca.
• Sintetase do NO (NOS) e Guanililciclase Solúvel:
  • Óxido Nítrico (NO): Sinal gasoso lábil, produzido por NOS (nNOS, eNOS, iNOS).
  • NO estimula fortemente a guanililciclase solúvel (sGC) → aumenta cGMP.
  • Efeitos do cGMP: Mediados principalmente por PKG, que causa vasodilatação por:
    • Inibição da liberação de Ca2+ por IP3.
    • Fosforilação de canais de Ca2+ voltagem-dependentes.
    • Recaptação mais rápida de Ca2+ no RS.
    • Abertura de canais de K+ ativados por Ca2+ (hiperpolarização).

Receptores Hormonais Nucleares e Fatores de Transcrição

• Natureza: Superfamília de 48 membros que respondem a diversos ligantes (hormônios esteroides, tireóideos, vitamina D, ácidos graxos, biliares, lipídios).
• Localização: Citoplasma (esteroides) ou núcleo (LXR, FXR).
• Estrutura: Quatro domínios principais:
  • Domínio N-terminal (AF-1)
  • Domínio de ligação ao DNA (DBD) com dedos de zinco.
  • Região de articulação.
  • Domínio de acoplamento do ligando (LBD, AF-2).
• Mecanismo:
  • Ligante liga-se ao LBD → alteração conformacional (hélice 12) → recrutamento de proteínas corriguladoras.
  • Atuam como dímeros (homo ou hetero) ligados a Elementos de Resposta Hormonal (HRE) no DNA.
  • Correguladores: Coativadores (SRC, CBP/p300) que recrutam enzimas modificadoras da cromatina; Corepressores (SMRT, NCor) que mantêm o DNA compactado e inibem transcrição.
• Especificidade: A atividade depende do ligante, da proporção de coativadores/corressores e da célula.
  • Moduladores Seletivos de Receptores Estrogênicos (SERMs): Tamoxifeno e raloxifeno (agonista em alguns tecidos, antagonista em outros).

Apoptose (Morte Celular Programada)

• Definição: Processo geneticamente programado de morte celular.
• Características: Arredondamento, retração citoplasmática, condensação nuclear, formação de bolhas na membrana, exposição de fosfatidilserina (sinal para fagocitose por macrófagos).
• Importância: Essencial para a renovação celular normal e envolvida em doenças (câncer, neurodegenerativas, autoimunes).
• Mecanismo: Efetivado por caspases (proteases de cisteína, ativadas por sinais apoptóticos).
• Duas Vias Sinalizadoras Principais:
  1. Via Externa (Extrínseca):
     • Ativada por ligantes externos (TNF, FAS, TRAIL) em seus receptores transmembrana.
     • Receptores dimerizam → recrutam proteínas adaptadoras (TRADD, FADD) → recrutamento e ativação da caspase 8 → ativação da caspase 3.
  2. Via Interna (Intrínseca):
     • Ativada por sinais como danos ao DNA ou proteínas malformadas (via p53).
     • Envolve membros pró-apoptóticos da família Bcl-2 (BAX, Bak) → destruição da membrana mitocondrial → liberação de citocromo c e SMAC.
     • Citocromo c + Apaf-1 + caspase 9 → ativação da caspase 3.
• Caspase 3: Ativa as últimas etapas da apoptose (caspases 6 e 7), resultando em degradação de proteínas e fragmentação do DNA.

Dessensibilização e Regulação dos Receptores

• Controles Homeostáticos: Receptores estão sujeitos a regulação (síntese, degradação, modificação covalente, relocalização).
• Dessensibilização (Adaptação, Refratariedade, Hiporregulação):
  • Redução do efeito gerado por exposição contínua ou subsequente à mesma concentração de fármaco.
  • Ex: Taquifilaxia (nitrovasodilatadores, agonistas β-adrenérgicos).
  • Mecanismo: Fosforilação de GPCRs por cinases de receptores de proteínas G (GRKs) → ligação de arrestinas → desacoplamento da proteína G → sequestro/internalização do receptor.
• Supersensibilidade:
  • Ocorre após redução crônica da estimulação do receptor (ex: após bloqueio prolongado por antagonistas β-adrenérgicos).
  • Pode resultar de resposta tecidual a condições patológicas (ex: isquemia cardíaca).
• Doenças Resultantes da Disfunção de Receptores:
  • Perda de um receptor (ex: deficiência de receptor androgênico).
  • Disruptura em sistemas de sinalização mais abrangentes (ex: miastenia grave - depleção de receptores nicotínicos; diabetes resistente à insulina - depleção de receptores de insulina).
  • Expressão de receptores aberrantes (ex: produtos de oncogenes).