DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÔNICAS

TRATADO DE HEMATOLOGIA - ZAGO

CAPÍTULOS: 44, 32, 46 E 45 

As Doenças Mieloproliferativas Crônicas (DMPCs) são desordens clonais de stem-cell hematopoiéticas caracterizadas pela proliferação de uma ou mais linhagens mielóides (granulocítica, eritróide e/ou megacariocítica) na medula óssea.

DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÔNICAS

• LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC)

• POLICITEMIA VERA (PV)

• TROMBOCITEMIA IDIOPÁTICA OU ESSENCIAL (TI)

• MIELOFIBROSE PRIMÁRIA (MFP) OU MIELOFIBROSE CRÔNICA IDIOPÁTICA OU METAPLASIA MIELÓIDE AGNOGÊNICA.

LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC)

A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é uma doença clonal da célula progenitora hematopoética, caracterizada pela presença do cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph ou Ph1), produto da translocação t(9;22)(q34;p11) e que resulta na fusão dos genes ABL e BCR, gerando um novo gene híbrido e anormal: o gene BCR-ABL.

As manifestações clínicas da LMC dependem da fase e do volume da doença.

A história natural compreende inicialmente uma fase crônica com poucos sintomas e mais prolongada (três a cinco anos), seguida de uma fase acelerada, mais sintomática e com duração de alguns meses e, por fim, a crise blástica, frequentemente fatal.

FASE CRÔNICA

Manifestações clínicas incluem sintomas constitucionais como fadiga, perda de peso, sudorese e febrícula e os achados ao exame clínico de palidez e esplenomegalia.

FASE CRÔNICA

No sangue periférico é característica a leucocitose, comumente acima de 25.000/µL, raras vezes atingindo níveis superiores a 400.000/µL.

Na contagem diferencial encontram-se granulócitos em todas as fases de maturação, predominando os mielócitos e as formas maduras.

Basofilia é um achado comum e eosinofilia pode estar presente.

Anemia normocrômica e normocítica discreta é comum.

A contagem de plaquetas é normal ou aumentada.

FASE ACELERADA

A fase acelerada tem duração de alguns meses e caracteriza-se por resistência à terapêutica citorredutora, aumento da esplenomegalia, da basofilia e do número de células blásticas, trombocitose ou trombocitopenia, mielofibrose e evolução clonal citogenética

FASE ACELERADA

CRISE BLÁSTICA

Considera-se que a LMC está em crise blástica quando o número de células blásticas é superior a 20% (critério da Organização Mundial de Saúde) na medula óssea ou no sangue periférico.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico diferencial habitualmente não oferece dificuldade, pois o achado da leucocitose neutrofílica, com presença de células mieloides em várias fases de maturação associada à basofilia e à inexistência de doença infecciosa ou neoplasia sistêmica, praticamente definem o diagnóstico, que é firmado pela identificação do cromossomo Filadélfia (Ph) ou do gene BCR-ABL

João, de 70 anos de idade, procurou o consultório para a realização de check-up de rotina. Não apresentava queixas e o seu hemograma mostrou:

- Hematócrito: 36% (VR: 38-52%).

- Hemoglobina: 12,1 g/dL (13-18g/dL).

- Leucometria: 25.000/mm3 (VR: 5.000 – 10.000).

- Contagem Diferencial: Blastos: 3% (VR: 0), Promielócitos: 4% (VR: 0), Mielócitos neutrófilos: 13% (VR: 0), Metamielócitos neutrófilos: 7% (VR: 0), Bastões neutrófilos: 18% (VR: até 5), Segmentados neutrófilos: 35% (VR: 55 - 65), Basófilos: 8% (VR: 0 - 1), Eosinófilos: 6% (VR: 2 - 4), Linfócitos: 4% (VR: 20 - 30) e Monócitos: 2% (VR: 4 - 8).

- Plaquetas 800.000/mm3 (VR: 150.000 – 400.000).

NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS NÃO LEUCÊMICAS

• POLICITEMIA VERA
• TROMBOCITEMIA IDIOPÁTICA OU ESSENCIAL (TI)
• MIELOFIBROSE PRIMÁRIA (MFP) OU MIELOFIBROSE CRÔNICA IDIOPÁTICA OU METAPLASIA MIELÓIDE AGNOGÊNICA

A JAK2V617F é uma mutação somática que consiste na substituição de uma valina por uma fenilalanina no códon 617 (V617F) da JAK2

POLICITEMIA VERA

A policitemia vera é um tipo de doença do sangue que acontece devido a uma mutação das células tronco, afetando os glóbulos vermelhos.

Eles passam a se multiplicar de forma descontrolada, e o resultado dessas altas taxas de glóbulos vermelhos na corrente sanguínea é o espessamento do sangue, o que pode provocar alterações no seu fluxo, como problemas circulatórios.

 A manifestação mais proeminente é o aumento da massa eritrocitária, com elevação persistente do hematócrito.

Nessa doença, as colônias eritroides derivadas da medula óssea se desenvolvem in vitro na ausência de eritropoetina exógena, revelando o caráter autônomo da proliferação; neste aspecto, a PV se distingue das eritrocitoses secundárias, nas quais a proliferação eritroide ocorre em resposta a uma elevação da eritropoetina.

A descoberta da proteína tirosinocinase JAK2 mutada (V617F) em mais de 90% dos pacientes com policitemia vera.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

 Pode ser totalmente assintomática, sendo diagnosticada na vigência de uma complicação tromboembólica ou em consequência de um achado de exame laboratorial realizado com outra finalidade.

De forma geral, em 30 a 40% dos pacientes pode ocorrer cefaleia, fraqueza, prurido, tontura e sudorese.

ACHADOS LABORATORIAIS

A contagem de eritrócitos é elevada, mas em pacientes com sangramentos digestivos ou submetidos a sangrias terapêuticas pode mostrar desproporção com os níveis de hemoglobina e o hematócrito com hipocromia, microcitose e outras evidências de deficiência de ferro. A massa eritrocitária está elevada em proporção ao hematócrito, e a contagem de reticulócitos pode estar ligeiramente elevada

ACHADOS LABORATORIAIS

Neutrofilia ocorre em 60% dos casos, ocasionalmente com presença de mielócitos e metamielócitos no sangue periférico.

Basofilia também pode ocorrer em dois terços dos casos.

As plaquetas estão aumentadas em número.

A medula óssea mostra hiperplasia das três séries (eritrocítica, leucocitária e plaquetária)

DIAGNÓSTICO

Critérios maiores

1. Hb igual ou superior a 18,5 g/dL em homens ou 16,5 g/dL em mulheres ou outra evidência de aumento de volume de glóbulos vermelhos.

2. Presença de JAK2V617F ou outra mutação funcionalmente similar como a mutação do éxon 12 de JAK2.

Critérios menores

1. Biópsia mostrando hipercelularidade para a idade, com panmielose.

2. Dosagem baixa de eritropoetina.

3. Formação de colônias eritroides in vitro

TROMBOCITEMIA IDIOPÁTICA OU ESSENCIAL (TI ou TE)

A TE é uma neoplasia mieloproliferativa crônica BCR-ABL1-negativa que envolve, primariamente, a linhagem megacariocitária e que se caracteriza por trombocitose sustentada no sangue periférico, aumento do número de megacariócitos maduros e grandes na medula óssea, e, clinicamente, por episódios de trombose e/ou de sangramentos e fenômenos vasomotores. 

MIELOFIBROSE PRIMÁRIA (MFP) OU MIELOFIBROSE CRÔNICA IDIOPÁTICA OU METAPLASIA MIELÓIDE AGNOGÊNICA.

A mielofibrose primária também é conhecida como metaplasia mieloide agnogênica, mieloesclerose, metaplasia mieloide idiopática e osteoesclerose.

A MF caracteriza-se por esplenomegalia, presença de leucoeritroblastose e células em gota (dacriócitos) no sangue periférico, medula óssea com variado grau de fibrose e hematopoese extramedular.

A alteração patogenética primária ocorre na célula progenitora hematopoética e induz à mieloproliferação crônica e hiperplasia megacariocítica.

Os megacariócitos são os responsáveis pelas alterações na arquitetura da medula óssea, devido à produção de fatores de crescimento e citocinas pró-fibróticas e pró-angiogênicas.

A fibrose medular com frequência é precedida por uma fase pré-fibrótica ou fase inicial, na qual a principal característica é a hipercelularidade da medula óssea.

Com a evolução da doença, existe a substituição do tecido hematopoiético pela fibrose medular

ACHADOS LABORATORIAIS

A avaliação laboratorial é fundamental no diagnóstico dessa enfermidade e deve ser iniciada pelo hemograma.

Na série eritrocitária, a anemia é o achado mais comum. Tem intensidade variada, sendo habitualmente normocrômica e normocítica.

A anemia deve-se à hematopoese ineficaz, apesar de um componente hemolítico ser detectado em 15% dos pacientes.

ACHADOS LABORATORIAIS

As alterações citomorfológicas características são a poiquilocitose eritrocitária e as células em gota (dacriócitos), associados à presença de eritoblastos.

Na linhagem granulocítica, leucopenia, leucocitose ou número normal de leucócitos pode ser encontrado.

Desvio à esquerda estendendo-se até algumas células blásticas que, juntamente com a presença de eritroblastos, configura o quadro leucoeritroblástico, é característico dessa entidade

ACHADOS LABORATORIAIS

ACHADOS LABORATORIAIS

O exame da medula óssea é fundamental para o diagnóstico.

A qualidade do material aspirado depende do grau de fibrose presente, pois ele é apropriado para análise em apenas 50% das tentativas de aspirar a medula óssea.

A biópsia de medula óssea é o recurso diagnóstico mais seguro, e o quadro histológico pode variar de intensa hipercelularidade à completa fibrose.

ACHADOS LABORATORIAIS