�� Câncer de Próstata: Fisiopatologia e Tratamento Farmacológico

Apresentado por: Jorge Veras

🧬 Fisiopatologia do Câncer de Próstata: Introdução

• Tipo Mais Comum: Adenocarcinoma.
• Origem: Geralmente surge no epitélio glandular da próstata.
• Progressão: Heterogênea, multifatorial.

🧬 Fisiopatologia: Mecanismos Chave

1. Dependência Hormonal

• Principalmente Testosterona: Convertida em Di-hidrotestosterona (DHT) pela enzima 5-alfa-redutase.
• DHT estimula o crescimento normal da próstata e da maioria dos tumores.

🧬 Fisiopatologia: Mecanismos Chave

2. Alterações Genéticas e Epigenéticas

• Mutações em supressores tumorais: TP53, PTEN.
• Fusões de genes: TMPRSS2-ERG.
• Esses mecanismos impulsionam a progressão para formas mais agressivas.

�� Fisiopatologia: Mecanismos Chave

3. Microambiente Tumoral e Inflamação

• Fatores: Inflamação crônica, microambiente tecidual.
• Papel: Cruciais na patogênese e evolução do câncer.

🧬 Fisiopatologia: Mecanismos Chave

4. Invasão e Metástase

• Transição Epitelial-Mesenquimal (EMT): Permite invadir tecidos adjacentes (e.g., bexiga).
• Disseminação para órgãos distantes: Ossos são um local comum de metástase.

🎯 Correlação com o Tratamento

Estratégias alinhadas aos Mecanismos Fisiopatológicos

Tratamento: Doença Localizada

• Foco: Remoção ou destruição física do tumor.
• Opções:
  • Prostatectomia Radical: Remoção cirúrgica da próstata e tecidos adjacentes.
  • Radioterapia: Uso de radiação para destruir células localmente.
  • Vigilância Ativa: Observação cuidadosa para tumores indolentes de baixo risco.

💊 Tratamento: Doença Avançada ou Metastática

• Foco: Interromper o estímulo hormonal que alimenta o crescimento.
• Abordagens:
  • Terapia de Privação Androgênica (Bloqueio Hormonal).
  • Inibidores da 5-alfa-redutase: Inibem a conversão de testosterona em DHT (mais para HBP, mas relevante).
  • Radioterapia Paliativa: Alivia dor óssea e risco de fraturas por metástases.

⚕️ Câncer de Próstata Avançado

Cenário Atual: Hormônio-sensível e Resistente à Castração

• Contexto Clínico: Controlar testosterona e bloquear o receptor de androgênio (AR).

💊 Escolhas Terapêuticas: Terapia de Privação Androgênica (TPA/ADT)

1. Análogos de LHRH

• Exemplos: Leuprolida, Goserelina.
• MoA: Agonistas do LHRH; down-regulation de receptores na hipófise, suprimindo testosterona testicular. Causa "flare" inicial.

💊 Escolhas Terapêuticas: TPA/ADT (Cont.)

2. Antagonistas de LHRH & Antiandrogênios de 1ª Geração

• Antagonistas de LHRH:
  • Exemplos: Degarelix, Relugolix.
  • MoA: Bloqueiam diretamente receptores LHRH; supressão rápida, sem "flare".
• Antiandrogênios de 1ª Geração:
  • Exemplos: Bicalutamida, Flutamida.
  • MoA: Bloqueiam o Receptor de Androgênio (AR); usados para prevenir "flare" ou em monoterapia selecionada.

💊 Escolhas Terapêuticas: Inibidores da Via do Receptor de Androgênio (ARPIs) de Nova Geração

1. Inibidor da Síntese de Androgênios

• Exemplo: Abiraterona.
• MoA: Inibe a enzima CYP17 (essencial na biossíntese de androgênios em gônadas, suprarrenais e tumor). Reduz drasticamente os níveis de androgênios.
• Uso: Em combinação com prednisona para manejar excesso de mineralocorticoides.

💊 Escolhas Terapêuticas: ARPIs de Nova Geração (Cont.)

2. Antiandrogênios de Nova Geração

• Exemplos: Enzalutamida, Apalutamida, Darolutamida.
• MoA: Bloqueiam o Receptor de Androgênio (AR) em 3 etapas:
  1. Ligação do androgênio ao receptor.
  2. Translocação do receptor para o núcleo.
  3. Ligação do receptor ao DNA, inibindo transcrição e crescimento.

🧪 Escolhas Terapêuticas: Quimioterapia Citotóxica

• Exemplos: Docetaxel, Cabazitaxel.
• MoA: Taxanos; ligam-se e estabilizam microtúbulos, impedindo a despolimerização e formação do fuso mitótico.
• Resultado: Parada da célula na metáfase, indução de apoptose.
• Uso: Em casos de Câncer de Próstata Resistente à Castração (CPRC).

✨ Escolhas Terapêuticas: Radiofármacos

1. Rádio-223 (Xofigo®)

• MoA: Análogo de cálcio que se incorpora em metástases ósseas.
• Ação: Emite partículas alfa de curto alcance, causando dano ao DNA de células tumorais ósseas e do microambiente.
• Benefício: Toxicidade mínima à medula óssea adjacente.

✨ Escolhas Terapêuticas: Radiofármacos (Cont.)

2. Lutécio-177 PSMA (Lu-PSMA)

• MoA: Ligante do antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) marcado com Lutécio-177.
• Ação: Liga-se a células de câncer de próstata que expressam PSMA e entrega radiação beta localmente.
• Resultado: Danos localizados ao DNA.

⚠️ Reações Adversas (AR): TPA/ADT

• Análogos de LHRH: Fogachos, fadiga, disfunção sexual, perda de densidade óssea, aumento de risco cardiovascular e metabólico.
• Antagonistas de LHRH: Reações no local da injeção, fogachos.

⚠️ Reações Adversas (AR): ARPIs de Nova Geração

• Abiraterona: Hipertensão, hipocalemia, retenção hídrica, hepatotoxicidade.
• Enzalutamida: Fadiga, cefaleia, risco de convulsões (raro), hipertensão.
• Apalutamida: Fadiga, rash cutâneo, hipotireoidismo, risco de convulsões (raro).
• Darolutamida: Fadiga, dor em extremidades, rash cutâneo (menos eventos adversos no SNC).

⚠️ Reações Adversas (AR): Quimioterapia

• Docetaxel/Cabazitaxel: Mielossupressão (neutropenia), neuropatia periférica, fadiga, alopecia.

⚠️ Reações Adversas (AR): Radiofármacos

• Rádio-223: Mielossupressão (trombocitopenia, anemia), náuseas, diarreia.
• Lu-PSMA: Mielossupressão, xerostomia (boca seca), fadiga, insuficiência renal.

📊 Evidências Clínicas e Comparativos

Câncer de Próstata Metastático Hormônio-sensível (CPMHSC)

• Docetaxel + ADT: Papel estabelecido (estudos CHAARTED, STAMPEDE).
• ARPIs de Nova Geração + ADT: Melhoram significativamente a sobrevida global (LATITUDE, TITAN, ARCHES, ARASENS).

�� Evidências Clínicas e Comparativos (Cont.)

Câncer de Próstata Não Metastático Resistente à Castração (CPNM-RC)

• ARPIs (Apalutamida, Enzalutamida, Darolutamida): Prolongam a sobrevida livre de metástases em pacientes de alto risco (SPARTAN, PROSPER, ARASENS).

�� Evidências Clínicas e Comparativos (Cont.)

CPRC Metastático

• Pós-Docetaxel: Cabazitaxel é uma opção eficaz.
• Com Mutações BRCA: Inibidores de PARP (Olaparibe, Rucaparibe) são eficazes (estudos PROfound, TRITON2).
• Com PSMA positivo: Lu-PSMA mostrou melhora de sobrevida global em pacientes pré-tratados (estudo VISION).

Text