Inibidores da Síntese Proteica

Introdução: Inibidores da Síntese Proteica

• Mecanismo Geral: Esta classe de antibióticos atua inibindo a produção de proteínas essenciais para o crescimento e sobrevivência da bactéria.

O alvo principal são os ribossomos bacterianos, que são diferentes dos ribossomos eucarióticos (humanos), permitindo seletividade.

Introdução: Inibidores da Síntese Proteica

• Mecanismo Geral: Esta classe de antibióticos atua inibindo a produção de proteínas essenciais para o crescimento e sobrevivência da bactéria.
• Classificação (Foco de Hoje):
  • Tetraciclinas e Glicilciclinas
  • Cloranfenicol
  • Macrolídeos e Cetolídeos
  • Lincosamidas (Clindamicina)
  • Estreptograminas (Quinupristina/Dalfopristina)
  • Oxazolidinonas (Linezolida)
  • Aminociclitóis (Espectinomicina)

Tetraciclinas e Glicilciclinas

Amplo Espectro com Retomada de Atividade

• Visão Geral: As tetraciclinas (ex: doxiciclina, minociclina) são antibióticos clássicos de amplo espectro. As glicilciclinas (ex: tigeciclina) são análogos sintéticos que recuperam atividade contra cepas resistentes
  
   
• Primeira linha (++): Arcanobacter sp., B. burgdorferi, Bartonella sp.,C. burnetii, C. trachomatis, Chlamydophila sp., Ehrlichia sp., Anaplasma sp., F. tularensis, K. granulomatis, Leptospira sp., M. pneumoniae, R. rickettsii.

Tetraciclinas e Glicilciclinas

Amplo Espectro com Retomada de Atividade

• Visão Geral: As tetraciclinas (ex: doxiciclina, minociclina) são antibióticos clássicos de amplo espectro. As glicilciclinas (ex: tigeciclina) são análogos sintéticos que recuperam atividade contra cepas resistentes.
• Agente Infeccioso e Espectro de Ação:
  • Bacteriostáticos.
  • Amplo espectro: Gram-positivos e Gram-negativos (aeróbios e anaeróbios).
  • Atípicas: Rickettsia, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Ureaplasma.
  • Espiroquetas: Borrelia (Doença de Lyme), Treponema pallidum (Sífilis).
  • Outros: Algumas micobactérias atípicas, Plasmodium spp..
  • MRSA: Doxiciclina e minociclina mantêm atividade; Tigeciclina ativa contra muitos microrganismos resistentes a tetraciclinas.
  • Limitações (Tigeciclina): Ineficaz contra Pseudomonas, Proteus, Providencia spp.

Tetraciclinas e Glicilciclinas

Farmacodinâmica, Farmacocinética e Reações Adversas

• Farmacodinâmica (Mecanismo de Ação):
  • Ligam-se à subunidade ribossômica 30S bacteriana.
  • Impedem o acesso do aminoacil-tRNA ao sítio A, bloqueando a adição de aminoácidos à cadeia proteica.
     
• Farmacocinética:
  • Absorção: Variável por via oral (doxiciclina e minociclina >95%, outras incompletas). Tigeciclina apenas IV.
  • Interação com Cátions: Absorção reduzida por cálcio, magnésio, ferro (laticínios, antiácidos, suplementos). Orientar espaçamento!
  • Distribuição: Ampla em tecidos e fluidos (fígado, baço, medula óssea, ossos, dentes). Atravessam barreira placentária e são encontradas no leite materno. Tigeciclina tem grande volume de distribuição.
  • Excreção: Renal e/ou biliar, variando entre os membros da classe. Doxiciclina, minociclina e tigeciclina geralmente não requerem ajuste para disfunção renal.

Tetraciclinas e Glicilciclinas

Reações Adversas:

• Gastrintestinais: Náuseas, vômitos, diarreia, esofagite, úlceras esofágicas, colite pseudomembranosa.
   
• Fotossensibilidade: Demeclociclina > outras.
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  Hepatotoxicidade: Mais com doses elevadas, IR, gravidez.
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• Nefrotoxicidade: Podem agravar azotemia. Demeclociclina pode causar diabetes insípido nefrogênico.
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• Coloração dos Dentes: Em crianças (< 8 anos) e fetos (durante a gestação).
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• Depressão do Crescimento Ósseo: Em lactentes prematuros.
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• Hipertensão Intracraniana (Pseudotumor Cerebral): Em lactentes.
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  Toxicidade Vestibular: Minociclina.

Tetraciclinas e Glicilciclinas

Contraindicações e Esquemas de Tratamento

• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade conhecida.
  • Gravidez e lactação.
  • Crianças menores de 8 anos (exceto para infecções graves como febre maculosa das Montanhas Rochosas, onde o benefício supera o risco de coloração dentária).
  • Insuficiência renal grave (atenção para alguns membros da classe).
  • Fármaco vencido (risco de Síndrome de Fanconi).

Tetraciclinas e Glicilciclinas

Doses, Posologias e Período de Tratamento (Exemplos):

• Doxiciclina:
  • Adultos: 100 mg VO/IV a cada 12h (primeiro dia), depois 50-100 mg VO/IV a cada 12-24h.
  • Crianças (>8 anos): 4-5 mg/kg/dia (primeiro dia), depois 2-2,5 mg/kg 1-2x/dia.
  • Períodos: Variam amplamente (ex: 7-14 dias para pneumonia; 60 dias para profilaxia de antraz; semanas para sífilis terciária).
• Tigeciclina:
  • Adultos: 100 mg IV (dose de ataque), depois 50 mg IV a cada 12h.
  • Ajuste: Reduzir dose em insuficiência hepática grave.
  • Indicações: Infecções de pele e tecidos moles não complicadas, infecções intra-abdominais complicadas.

Cloranfenicol

Poderoso, mas Reservado para Situações Específicas

• Visão Geral: Antibiótico de amplo espectro, historicamente importante, mas seu uso é hoje restrito a infecções potencialmente fatais onde alternativas mais seguras falharam ou são contraindicadas, devido à toxicidade hematológica grave.
• Agente Infeccioso e Espectro de Ação:
  • Bacteriostático para a maioria, bactericida para H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae.
  • Amplo: Bacilos Gram-negativos (H. influenzae, N. meningitidis, Brucella spp., Bordetella pertussis), anaeróbios (Bacteroides fragilis), Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia.
  • Sensibilidade variável para Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella).
  • Inativo: Pseudomonas aeruginosa.

Cloranfenicol

Poderoso, mas Reservado para Situações Específicas

Cloranfenicol

Farmacodinâmica, Farmacocinética e Toxicidade

• Farmacodinâmica (Mecanismo de Ação):
  • Liga-se reversivelmente à subunidade ribossômica 50S bacteriana.
  • Inibe a enzima peptidiltransferase, impedindo a formação de ligações peptídicas e o alongamento da cadeia proteica.
  • Pode inibir a síntese de proteínas mitocondriais em células de mamíferos (semelhança dos ribossomos), especialmente em células eritropoiéticas.

Cloranfenicol

Farmacocinética:

• Absorção: Absorção oral rápida (formulação oral não mais disponível nos EUA). Formulação IV é pró-fármaco (succinato).
• Distribuição: Ampla, incluindo LCR (60% dos níveis plasmáticos), bile, leite materno, fluido placentário.
• Metabolismo: Principalmente hepático (glicuronidação) para metabólito inativo.
• Excreção: Renal do fármaco inalterado e metabólito.
• Ajuste: Necessário em insuficiência hepática. Não necessário em insuficiência renal (mas monitorar níveis plasmáticos em neonatos e lactentes).

Cloranfenicol

Reações Adversas (Ponto Chave!):

• Hematológicas (Mais Importante!):
  • Dose-relacionada e Reversível: Anemia, leucopenia, trombocitopenia (devido à inibição da síntese proteica mitocondrial).
  • Anemia Aplástica Idiosincrática: Rara (1:30.000), fatal em muitos casos, não dose-relacionada, pode levar a pancitopenia.
• Síndrome do Bebê Cinzento: Em neonatos (especialmente prematuros) expostos a doses excessivas. Vômitos, recusa alimentar, respiração irregular, distensão abdominal, cianose, fezes esverdeadas, cor acinzentada, flacidez, hipotermia. Alta mortalidade. Devido à imaturidade hepática e renal.
• Gastrintestinais: Náuseas, vômitos, diarreia.
• SNC: Visão turva, parestesias digitais. Raro: encefalopatia, cardiomiopatia.

Cloranfenicol

Reações Adversas (Ponto Chave!):

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• Síndrome do Bebê Cinzento: Em neonatos (especialmente prematuros) expostos a doses excessivas.

Cloranfenicol

Contraindicações e Esquemas de Tratamento

• Contraindicações:
  • História de anemia aplástica induzida por cloranfenicol.
  • Quando há alternativas mais seguras e eficazes.

Cloranfenicol

Doses, Posologias e Período de Tratamento (Exemplos):

• Meningite Bacteriana:
  • Crianças: 50 mg/kg/dia IV, dividido em 4 doses a cada 6h (alternativa em casos de alergia grave a β-lactâmicos, especialmente em países em desenvolvimento).
• Doenças por Rickettsia:
  • Adultos e Crianças: 50 mg/kg/dia IV, dividido a cada 6h. Doses mais altas (até 100 mg/kg/dia) em infecções graves por curto período.
  • Período: Continuar até melhora clínica e afebril por 24-48h.
• Neonatos: Limitar dose a 25 mg/kg/dia.

 Macrolídeos e Cetolídeos

Agentes Respiratórios com Perfis Distintos

• Visão Geral: Macrolídeos (eritromicina, claritromicina, azitromicina) são antibióticos bacteriostáticos. Cetolídeos (telitromicina) são derivados dos macrolídeos, com modificações estruturais para superar resistência.
• Agente Infeccioso e Espectro de Ação:
  • Bacteriostáticos.
  • Eritromicina: Cocos Gram-positivos (Streptococcus), Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni.
  • Claritromicina/Azitromicina: Espectro ampliado, melhor atividade contra Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, H. pylori, M. avium-intracellulare, Toxoplasma gondii.
  • Telitromicina: Similar, mas com atividade contra S. pneumoniae e S. aureus macrolídeo-resistentes.

 Macrolídeos e Cetolídeos

Farmacodinâmica, Farmacocinética e Reações Adversas

• Farmacodinâmica (Mecanismo de Ação):
  • Ligam-se reversivelmente à subunidade ribossômica 50S bacteriana.
  • Inibem a translocação (eritromicina) ou alteram a conformação ribossômica, impedindo a síntese proteica.
  • Cetolídeos superam mecanismos comuns de resistência a macrolídeos.
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 Macrolídeos e Cetolídeos

Farmacocinética:

• Absorção: Variável (Eritromicina base inativada pelo ácido gástrico; claritromicina e azitromicina boa oral).
• Interações Alimentares: Eritromicina e azitromicina não devem ser tomadas com alimento. Claritromicina pode.
• Distribuição: Ampla distribuição tecidual, com alta concentração intracelular (especialmente azitromicina em fagócitos e tecidos). Baixa penetração no LCR. Atravessam placenta e estão no leite materno.
• Metabolismo/Excreção: Variável.
  • Eritromicina: Principalmente biliar. Sem ajuste renal.
  • Claritromicina: Hepático (metabólito ativo 14-hidroxi). Ajuste renal se ClCr < 30 mL/min.
  • Azitromicina: Principalmente biliar (metabólitos inativos). Longa meia-vida (40-68h). Sem ajuste renal.
  • Telitromicina: Hepático (CYP3A4). Sem ajuste renal/hepático leve-moderado.

 Macrolídeos e Cetolídeos

Reações Adversas:

• Gastrintestinais: Desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, diarreia (Eritromicina > outros; estimula motilidade GI).
• Hepatotoxicidade: Hepatite colestática (Eritromicina estolato). Telitromicina associada a hepatotoxicidade grave, incluindo casos fatais.
• Cardiotoxicidade: Prolongamento do intervalo QT, arritmias ventriculares (Torsades de Pointes) com eritromicina, claritromicina, telitromicina.
• Comprometimento Auditivo Transitório: Com altas doses IV de eritromicina.
• Distúrbios Visuais: Telitromicina (visão turva, diplopia, perda de consciência).
• Exacerbação de Miastenia Gravis: Telitromicina.
• Interações Medicamentosas: Eritromicina, claritromicina, telitromicina são inibidores de CYP3A4, potencializando outras drogas (carbamazepina, digoxina, teofilina, varfarina). Azitromicina tem menor potencial de interação.

 Macrolídeos e Cetolídeos

Contraindicações e Esquemas de Tratamento

• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade conhecida.
  • Síndrome do QT longo congênita, uso concomitante de outros fármacos que prolongam o intervalo QT.
  • Miastenia gravis (para Telitromicina).

 Macrolídeos e Cetolídeos

Doses, Posologias e Período de Tratamento (Exemplos):

• Eritromicina (Base):
  • Adultos: 250-500 mg VO 4x/dia ou 500-1000 mg IV a cada 6h.
  • Crianças: 30-50 mg/kg/dia em 4 doses.
• Claritromicina:
  • Adultos: 250-500 mg VO 2x/dia.
  • Crianças: 7,5 mg/kg VO 2x/dia.
• Azitromicina:
  • Adultos (Pneumonia/Pele): 500 mg VO/IV (dia 1), depois 250 mg VO/IV 1x/dia por 4 dias.
  • DSTs: 1 g VO dose única.
  • Crianças (Otite/Pneumonia): 10 mg/kg (dia 1), depois 5 mg/kg/dia por 4 dias.
• Telitromicina: 400 mg VO 1x/dia (usar com cautela devido à hepatotoxicidade).
   
• Períodos: Variam (ex: 7-14 dias para pneumonia; 3-5 dias para algumas infecções respiratórias).

Lincosamidas (Clindamicina)

Foco nos Anaeróbios

• Visão Geral: Clindamicina é a principal lincosamida utilizada, conhecida por sua excelente atividade contra bactérias anaeróbias.
• Agente Infeccioso e Espectro de Ação:
  • Bacteriostática.
  • Excelente atividade contra Anaeróbios: Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus, Peptococcus, Clostridium perfringens.
  • Cocos Gram-positivos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, estafilococos sensíveis à meticilina (MSSA).
  • Protozoários: Alternativa para Pneumocystis jirovecii (com primaquina) e Toxoplasma gondii (com pirimetamina).
  • Inativa: Bacilos Gram-negativos aeróbios, M. pneumoniae.

Lincosamidas (Clindamicina)

Farmacodinâmica, Farmacocinética e Reações Adversas

• Farmacodinâmica (Mecanismo de Ação):
  • Liga-se exclusivamente à subunidade ribossômica 50S bacteriana.
  • Suprime a síntese proteica. Compartilha local de ligação com macrolídeos e cloranfenicol.

Lincosamidas (Clindamicina)

Farmacocinética:

• Absorção: Quase completa por via oral. Alimento não interfere significativamente.
• Distribuição: Ampla (incluindo osso, abscessos). Baixa penetração no LCR. Atravessa placenta. Alta ligação proteica (>90%). Acumula-se em macrófagos.
• Metabolismo: Hepático (N-desmetilclindamicina e sulfóxido).
• Excreção: Principalmente biliar (atividade antimicrobiana persiste nas fezes por 5 dias). Cerca de 10% na urina.
• Ajuste: Pode ser necessário em insuficiência hepática grave.

Lincosamidas (Clindamicina)

Reações Adversas:

• Gastrintestinais: Diarreia (2-20%), colite pseudomembranosa (Clostridium difficile). Potencialmente fatal.
• Hipersensibilidade: Erupções cutâneas (10%, mais comum em HIV), eritema multiforme (raro), anafilaxia (rara).
• Hepáticas: Elevação reversível de transaminases.
• Hematológicas: Granulocitopenia, trombocitopenia (raras).
• Neuromuscular: Pode inibir transmissão neuromuscular, potencializando bloqueadores neuromusculares.

Lincosamidas (Clindamicina)

Contraindicações e Esquemas de Tratamento

• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade conhecida.
  • Pacientes com colite pseudomembranosa pré-existente (relativa).
  • Recomendação de evitar em infecções profundas com microrganismos que exibem resistência induzível a macrolídeos (teste D positivo), devido ao risco de falha terapêutica.

Lincosamidas (Clindamicina)

Doses, Posologias e Período de Tratamento (Exemplos):

• Oral:
  • Adultos: 150-300 mg a cada 6h (infecções leves), 300-600 mg a cada 6h (infecções graves).
  • Crianças: 8-12 mg/kg/dia em 3-4 doses; para infecções graves 13-25 mg/kg/dia.
• Parenteral (IV/IM):
  • Adultos: 1.200-2.400 mg/dia divididos em 3-4 doses (infecções graves).
  • Crianças: 15-40 mg/kg/dia em 3-4 doses (mínimo 300 mg/dia para infecções graves).
• Períodos: Variam (ex: 10-14 dias para pneumonia; semanas para osteomielite).

Estreptograminas (Quinupristina/Dalfopristina)

Ação Sinergica contra Gram-Positivos Resistentes

• Visão Geral: Combinação de dois componentes (quinupristina e dalfopristina) em proporção 30:70, com atividade sinérgica e bactericida.
• Agente Infeccioso e Espectro de Ação:
  • Gram-positivos: Staphylococcus aureus (incluindo MRSA), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus spp..
  • Enterococos: Ativo contra Enterococcus faecium (incluindo VRE), mas não contra Enterococcus faecalis.
  • Atípicas: Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp., Chlamydia pneumoniae.
  • Bactericida contra estreptococos e estafilococos; Bacteriostático contra E. faecium.
  • Inativo: Grande parte dos Gram-negativos.
• Indicação principal: Infecções graves por E. faecium resistente à vancomicina (VRE).

Estreptograminas

Farmacodinâmica, Farmacocinética e Reações Adversas

• Farmacodinâmica (Mecanismo de Ação):
  • Ambos os componentes ligam-se à subunidade ribossômica 50S.
  • Quinupristina: Inibe o alongamento da cadeia polipeptídica.
  • Dalfopristina: Liga-se próximo à quinupristina, alterando a conformação ribossômica e potencializando a ligação da quinupristina, além de interferir diretamente na formação da cadeia polipeptídica.
  • A ação combinada é sinérgica e leva a atividade bactericida (exceto para E. faecium).

Estreptograminas

OBRIGADO!