MODULADORES DA ARRITMIA CARDÍACA

Fisiologia, Mecanismos e Farmacologia dos Fármacos Antiarrítmicos

 Introdução – O Ritmo Cardíaco

• Fundamento: Células cardíacas despolarizam e repolarizam (~60 vezes/min) para gerar potenciais de ação.
• Determinação: Forma e duração do potencial de ação são definidas pela atividade dos canais iônicos.
• Arritmias: Anormalidades do ritmo cardíaco, geradas por perturbações nos canais iônicos (mutação, isquemia, estímulos simpáticos, cicatrização).
• Fármacos Antiarrítmicos: Suprimem arritmias bloqueando canais iônicos ou alterando a função autonômica.
• Objetivos do Tratamento:
  • Fim de uma arritmia em curso.
  • Prevenção de recorrências.
• Cuidado: Fármacos antiarrítmicos também podem causar arritmias (proarritmia).
• Prescrição: Requer diagnóstico preciso, exclusão de fatores precipitantes e crença no benefício/risco minimizado.

Princípios de Eletrofisiologia Cardíaca – Fluxo Iônico

• Potencial de Ação: Entidade integrada; mudanças em uma corrente iônica afetam outras.
• Ação dos Fármacos:
  • A maioria afeta múltiplas correntes iônicas.
  • Muitos exercem efeitos ancilares (contratilidade, função autonômica).
• Célula Cardíaca em Repouso:
  • Potencial transmembrana negativo (-80 a -90 mV).
  • Mantido por bombas (Na+, K+-ATPase) e cargas aniônicas fixas.
  • Canais de Na+ fechados; canais de K+ (retificadores de influxo) abertos.
  • [K+] extracelular é determinante principal do potencial de repouso.

O Potencial de Ação Cardíaco

• Determinante: Corrente transmembrana através de canais iônicos dependentes de voltagem.
• Canais Iônicos: Proteínas transmembrana com domínio sensível à voltagem, filtro de seletividade e poro condutor.
• Início: Miocito despolarizado acima do limiar.
• Fase 0 (Despolarização Rápida):
  • Abertura de canais de Na+ → influxo rápido de Na+.
  • Determina a velocidade de condução.
  • Canais de Na+ se inativam rapidamente.
  • Mutações podem prolongar potencial de ação (síndrome de QT longo congênita).
• Fase 1 (Repolarização Inicial):
  • Abertura de canais de K+ translocacionais (Ito) → efluxo de K+.
  • Cria um "entalhe" na repolarização.
• Fase 2 (Platô):
  • Equilíbrio entre correntes de influxo (Ca2+ tipo L) e correntes de efluxo (K+).
  • Canais de Ca2+ inativam-se, correntes de K+ aumentam.
• Fase 3 (Repolarização Rápida):
  • Predomínio do efluxo de K+ (correntes retificadoras tardias - IK).
  • Mutações nos canais de K+ podem causar síndrome de QT longo congênita.
• Fase 4 (Diástole/Repouso):
  • Canais de Na+ se recuperam da inativação para o estado fechado.
  • Células marca-passo (nodais): Despolarização diastólica espontânea.

Heterogeneidade do Potencial de Ação no Coração

• Variações Regionais:
  • Ventrículo: Duração e forma do potencial de ação (DPA) variam na parede e apicobasalmente.
  • Sistema His-Purkinje: Potencial de platô mais hiperpolarizado, DPA prolongado.
  • Células Atriais: DPA curtos devido a maior Ito e corrente de K+ ativada por acetilcolina (estimulação vagal encurta mais).
  • Nodos Sinusal (SA) e Atrioventricular (AV):
    • Carentes de correntes de Na+ substanciais.
    • Despolarização por movimento de Ca2+.
    • Exibem despolarização diastólica espontânea (Fase 4).
    • Nodo SA: Marca-passo natural do coração (taxa de disparo mais rápida).
    • Correntes de marca-passo: Canais HCN (permeáveis a K+ e Na+), liberação espontânea de Ca2+ do RS.

Manutenção da Homeostase Iônica Intracelular

• Na+/K+-ATPase: Bombeia 3 Na+ para fora e 2 K+ para dentro, mantendo gradientes.
• Regulação de Ca2+ Intracelular:
  • Normalmente muito baixos (< 100 nM).
  • Entrada de Ca2+ (canais tipo L) durante potencial de ação → libera Ca2+ do retículo sarcoplasmático (RS) via receptores de rianodina (RiR2).
  • Aumento de Ca2+ intracelular → contração muscular.
  • Remoção de Ca2+: Ca2+-ATPase (para RS) e NCX (permutador Na+-Ca2+).
• Disregulação de Ca2+: Associada a insuficiência cardíaca e arritmias.
  • Mutações em RiR2 e calsequestrina ligadas à taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC).
  • Flecainida inibe RiR2, evitando TVPC.

Propagação do Impulso e Eletrocardiograma (ECG)

• Origem: Nodo sinusal.
• Propagação: Depende da magnitude da corrente despolarizante (Na+) e geometria das conexões célula a célula.
• Anisotropia: Impulsos se disseminam mais rápido ao longo das células do que através delas.
• Eventos no ECG:
  • Onda P: Ativação atrial (após nodo sinusal).
  • Atraso no Nodo AV: Corrente de Ca2+ menor, retarda condução (permite enchimento ventricular).
  • Sistema de Condução (His-Purkinje): Correntes de Na+ maiores, propagação rápida.
  • Complexo QRS: Ativação ventricular coordenada.
  • Onda T: Repolarização ventricular (mais larga que QRS devido à heterogeneidade dos DPA ventriculares).
• Guias no ECG:
  • Frequência Cardíaca: Automatismo do nodo sinusal.
  • Intervalo PR: Tempo de condução no nodo AV.
  • Duração do QRS: Tempo de condução nos ventrículos.
  • Intervalo QT: Medida da DPA.

Refratariedade e Falha na Condução

• Período Refratário: Intervalo em que a célula não consegue gerar um novo potencial de ação.
• Dependência do Na+: Se reestimulação precoce no platô, canais de Na+ inativados → célula refratária.
• Recuperação: Canais de Na+ recuperam da inativação para o estado fechado com repolarização.
• Tecidos de Resposta Lenta (Nodal):
  • Canais de Ca2+ têm recuperação mais lenta da inativação.
  • Mesmo após repolarização, nem todos os canais de Ca2+ estão disponíveis.
  • Estímulos prematuros geram correntes reduzidas e propagação lenta.
  • Condução Decremental: Dependência do momento do estímulo prematuro.
• Período Refratário Efetivo (PRE): Intervalo mais longo em que um estímulo prematuro falha em gerar resposta propagada.
  • Determinado pela recuperação dos canais de Na+ dependentes de voltagem.
  • Prolongado em tecidos isquêmicos.

Mecanismos das Arritmias Cardíacas

• Arritmia: Perturbação na iniciação e propagação do impulso.
• Bradiarritmias: Defeito na iniciação do impulso no nodo sinusal ou falha na propagação (bloqueio cardíaco).
  • Causas: Fármacos, doença cardíaca estrutural. Pode exigir marca-passo.
• Taquiarritmias: Ritmos cardíacos anormalmente rápidos (problema clínico comum).
  • Três Principais Mecanismos:
    1. Intensificação do automatismo.
    2. Automatismo desencadeado (pós-despolarizações).
    3. Reentrada.
  • Os dois primeiros frequentemente iniciam a reentrada.

Intensificação do Automatismo

• Ocorrência: Em células com despolarização diastólica (nodos SA, AV e sistema His-Purkinje).
• Aceleração (Aumento da inclinação da Fase 4):
  • Estimulação β-adrenérgica.
  • Hipopotassemia.
  • Estiramento mecânico.
• Redução (Diminuição da inclinação da Fase 4 e Hiperpolarização):
  • Acetilcolina.
• Automatismo Anormal: Células que normalmente não são marca-passo podem adquirir essa atividade (ex: células ventriculares na isquemia).
• Consequência: Impulsos anormais excitando o coração podem levar a arritmias mais complexas e reentrada funcional.

Automatismo Desencadeado (Pós-Despolarizações)

• Definição: Potencial de ação normal interrompido ou seguido por uma despolarização anormal. Se atinge o limiar, gera batimentos secundários anormais.
• Tipos:
  1. Pós-Despolarização Tardia (PDT):
     • Surgem após repolarização completa.
     • Causadas por sobrecarga intracelular de Ca2+ (isquemia, estresse adrenérgico, intoxicação digitálica, IC).
     • Ca2+ é expelido via NCX, produzindo influxo de Na+ e despolarização.
     • Mais frequentes com frequência cardíaca rápida.
     • Responsáveis por taquicardia ventricular induzida por exercícios na TVPC congênita.
  2. Pós-Despolarização Precoce (PDP):
     • Interrompe a Fase 3 da repolarização.
     • Ocorre quando o potencial de ação é notavelmente prolongado.
     • Mais comuns com frequência cardíaca baixa, K+ extracelular baixo, e uso de fármacos que prolongam a DPA.
     • Envolve correntes de influxo de Na+ ou Ca2+.
     • Podem causar Torsade de Pointes (taquicardia ventricular polimórfica com QT longo), especialmente em síndrome de QT longo congênita.

Reentrada – Conceito

• Reentrada: Impulso cardíaco trafega por uma via para retornar e reativar seu local original, perpetuando a ativação rápida.
• Requisitos:
  • Circuito anatômico ou funcional.
  • Condução lenta em uma parte do circuito.
  • Heterogeneidade da refratariedade no circuito.

Reentrada – Tipos

• Anatomicamente Definida:
  • Ex: Síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW): Conexões acessórias entre átrio e ventrículo.
    • Um batimento prematuro pode bloquear na via acessória, propagar-se lentamente pelo nodo AV e sistema His-Purkinje, e reentrar no átrio pela via acessória quando esta não está mais refratária.
    • Fármacos que bloqueiam o nodo AV (ex: Ca2+ bloqueadores) podem interromper.
  • Outros exemplos: Taquicardia reentrante do nodo AV (TRNA), flutter atrial.
  • Tratamento Primário: Ablação por radiofrequência para eliminar o foco.
• Funcionalmente Definida (“Círculo Condutor”):
  • Não há trajeto anatômico fixo.
  • Ex: Um batimento prematuro encontra tecido refratário em uma direção, propaga-se, e reexcita a área original quando esta recupera.
  • Fibrilação Ventricular (FV) e Atrial (FA): Exemplos extremos de reentrada funcional.
    • Células são reexcitadas assim que repolarizam o suficiente.
    • Leva a padrões desorganizados de ativação e perda da contratilidade coordenada.
  • Tratamento de FV: Cardioversão com corrente contínua (desfibrilação) é o melhor.

Fármacos Antiarrítmicos – Princípios Gerais

• Ações Múltiplas: Quase invariavelmente, os fármacos têm múltiplos efeitos, e suas ações nas arritmias podem ser complexas.
• Alvos Adicionais: Podem modular alvos além de seu modo de ação primário.
• Personalização: A terapia deve ser ajustada ao mecanismo subjacente mais relevante da arritmia.
• Mecanismos de Ação:
  • Suprimir o mecanismo de iniciação.
  • Alterar o circuito reentrante.
  • Cuidado: Podem eliminar o iniciador, mas promover reentrada.

Modulação dos Ritmos Automáticos

• Fármacos Antiarrítmicos: Tornam mais lentos os ritmos automáticos alterando os determinantes da descarga marca-passo espontânea:
  1. Redução da inclinação da fase 4: (Ex: β-bloqueadores).
  2. Aumento do potencial limiar: (Ex: Bloqueadores de canais de Na+ ou Ca2+).
  3. Aumento do potencial diastólico máximo: (Ex: Adenosina, acetilcolina).
  4. Aumento da Duração do Potencial de Ação (DPA): (Ex: Bloqueadores de canais de K+).

Supressão das Pós-Despolarizações (PDT e PDP)

• Dois Mecanismos Principais:
  1. Inibição do desenvolvimento das pós-despolarizações:
     • PDT induzidas por digitálicos: Verapamil (reduz influxo de Ca2+, diminui carga de Ca2+ no RS).
     • PDP: Podem ser inibidas pelo encurtamento da DPA (acelerar FC com isoproterenol ou marca-passo).
  2. Interferência nas correntes de influxo:
     • PDT induzidas por digitálicos: Quinidina (bloqueia canais de Na+, elevando potencial necessário).
     • PDP: Mg2+ pode inibir batimentos desencadeados (mecanismo não bem compreendido).
• Torsade de Pointes (QT longo congênito):
  • Estresse adrenérgico pode desencadear.
  • Tratamento: β-bloqueio, instalação de marca-passo.

Aumento da Refratariedade

• Bloqueadores dos Canais de Na+:
  • Deslocam a dependência de recuperação da inativação para potenciais mais negativos.
  • Prolongam a refratariedade (Fig. 29-11A).
• Fármacos que Prolongam o DPA:
  • Sem ação direta nos canais de Na+ (ex: bloqueadores das correntes de repolarização tardias).
  • Retardam o momento em que os canais de Na+ recuperam da inativação (Fig. 29-11B).
• Outros:
  • Bloqueio do canal de Ca2+ prolonga refratariedade em tecidos sinoatrial ou nodo AV.
  • Fármacos que interferem no acoplamento célula a célula (ex: amiodarona em tecidos doentes).
• Aceleração da Condução Lenta: (Ex: Lidocaína) também pode inibir reentrada.

Bloqueio do Canal Iônico Dependente do Estado

• Conceito Fundamental: Fármacos ligam-se a locais específicos nas proteínas do canal, modificando sua função.
• Afinidade: Varia com as diferentes conformações funcionais (estados de repouso, aberto, inativado).
• Canais de Na+:
  • Maioria dos fármacos úteis bloqueia canais nos estados aberto e/ou inativado.
  • Pouca afinidade pelos canais no estado de repouso.
  • Dissociação: Fármacos se dissociam no intervalo diastólico, cessando o bloqueio.
• Dependência da Frequência:
  • Aumento da FC diminui o tempo disponível para dissociação.
  • Aumenta o bloqueio do canal de Na+ no estado de equilíbrio.
• Dependência da Voltagem:
  • Células mais despolarizadas (ex: isquemia) têm recuperação mais lenta do bloqueio.
  • Bloqueadores de Na+ deprimem a corrente de Na+ mais em tecidos isquêmicos.
• Lidocaína: Recuperação muito curta (< 1s) → bloqueio substancial apenas em tecidos com impulsos rápidos ou isquêmicos.
• Flecainida: Recuperação muito longa (> 10s) → alentecimento da condução mesmo em tecidos normais com frequências normais.

Classificação dos Fármacos Antiarrítmicos (Visão Geral)

• Esquema de Vaughan Williams: Classifica fármacos por suas propriedades eletrofisiológicas (Classe I, II, III, IV).
• Abordagem Alternativa: Classificar pelo mecanismo da arritmia e direcionar o tratamento.
• Estrutura Genética: Nova abordagem para classificar a terapia.
• Importante: Muitos fármacos exercem múltiplos efeitos, contribuindo para suas ações clínicas.

Bloqueio do Canal de Na+ (Detalhado)

• Dependência: Crítica da frequência cardíaca, potencial de membrana e características físico-químicas do fármaco.
• Efeitos:
  • Limiar de Excitabilidade: Diminui (necessária maior despolarização para abrir canais).
  • Marca-passo: Aumenta limiar do marca-passo.
  • Desfibrilação: Aumenta energia necessária para desfibrilar.
  • Condução: Diminui velocidade em tecidos não nodais.
  • Duração do QRS: Aumenta (ex: flecainida prolonga em ≥25%). Lidocaína só em FC muito rápidas.
  • Intervalo PR: Alguns fármacos (flecainida) prolongam. Quinidina pode encurtar (vagolítica).
  • DPA: Não afetada ou encurtada. Alguns prolongam DPA por outros mecanismos (ex: bloqueio de K+).
• Mecanismos Antiarrítmicos:
  • Automatismo: Diminui automatismo (aumento do limiar, diminuição da inclinação da fase 4).
  • Atividade Desencadeada: Inibe PDTs e PDPs.
  • Reentrada: Pode diminuir a condução para extinguir a reentrada.
  • Refratariedade: Aumenta a refratariedade (desloca dependência de voltagem da recuperação da inativação para potenciais mais negativos).
• Paradoxo: Alentecimento da condução pode exacerbar a reentrada.

Bloqueio da Corrente Tardia do Canal de Na+

• LQT3 (Síndrome do QT Longo tipo 3): Caracterizada por atraso da corrente de influxo de Na+ (defeitos na inativação do canal).
  • Prolonga a DPA e predispõe à arritmia.
  • Tratamento: Fármacos com efeitos anestésicos locais (ex: mexiletina) bloqueiam essa corrente tardia.
• Insuficiência Cardíaca: Modelos animais demonstram aumento da corrente de Na+ tardia.
  • Bloqueio tardio de Na+ é um candidato atraente para fármacos antiarrítmicos nesse contexto.
• Outros Fármacos: Antagonistas β-adrenérgicos (propranolol) e ranolazina (antianginoso) preferencialmente inibem a corrente tardia de Na+.

Toxicidade dos Bloqueadores dos Canais de Na+

• Principal Risco: Acentuado alentecimento da condução em circuitos reentrantes potenciais pode levar à toxicidade.
• Exemplos:
  • Flutter Atrial: Bloqueadores de Na+ podem diminuir a frequência do flutter, mas se o nodo AV permitir condução 1:1, a frequência ventricular pode aumentar drasticamente (ex: de 150 para 220 bpm).
    • Comum com quinidina (vagolítica, aumenta condução AV), flecainida, propafenona.
  • Taquicardia Ventricular (pós-IM): Podem aumentar a frequência e gravidade dos episódios arrítmicos.
  • Paralisia Neuromuscular: Podem exacerbar a paralisia pela D-tubocurarina.
• Conclusão: Exacerbação de arritmia por fármaco pode ser difícil de controlar.

Prolongamento do Potencial de Ação (Bloqueio de Canais de K+)

• Mecanismo Principal: Bloqueio dos canais de K+ (também pode ocorrer por intensificação das correntes de influxo de Na+).
  • Ex: Ibutilida prolonga QT por intensificar corrente de influxo de Na+.
• Efeitos:
  • Aumenta DPA, reduz automatismo normal.
  • Aumento do intervalo QT.
  • Aumenta a refratariedade (modo eficaz de tratar reentrada).
• Benefícios Experimentais:
  • Menos energia para desfibrilação.
  • Inibição da fibrilação ventricular por isquemia.
  • Aumento da contratilidade.
• Fármacos: Muitos bloqueadores de K+ interagem com receptores β-adrenérgicos (sotalol) ou outros canais (amiodarona, quinidina).
• Fármacos "Puros": Dofetilida, ibutilida.

Toxicidade dos Fármacos que Prolongam o Intervalo QT

• Principal Risco: Torsade de Pointes (TV polimórfica com QT longo).
  • Ocorre quando o prolongamento do QT é desproporcional em FC lentas.
  • Pode ocorrer com fármacos antiarrítmicos e não cardíacos (ex: eritromicina, antipsicóticos, antieméticos).
• Importância: Reconhecimento do risco levou à retirada de fármacos do mercado.
• Fatores de Risco: Hormônios sexuais (mulheres mais suscetíveis).

Bloqueio do Canal de Ca2+

• Efeitos Principais: Ocorrem em tecidos nodais.
• Diidropiridinas (ex: Nifedipino): Bloqueiam preferencialmente canais de Ca2+ do músculo liso vascular (efeitos cardíacos são reflexos).
• Verapamil, Diltiazem, Bepridil: Bloqueiam canais de Ca2+ das células cardíacas.
  • Frequência Cardíaca: Reduzem (podem ter taquicardia reflexa se hipotensão acentuada).
  • Intervalo PR: Aumenta (diminuição da condução AV).
  • Nodo AV: Aumenta refratariedade e condução decremental.
• Ações Antiarrítmicas:
  • Úteis em arritmias reentrantes que envolvem o nodo AV (ex: taquicardia reentrante AV).
  • Redução da frequência ventricular no flutter ou fibrilação atrial.
  • Formas raras de TV mediadas por PDT (verapamil).
• Uso: Verapamil e diltiazem IV para conversão rápida de TSVP, controle temporário da FC em FA/flutter. Oral para controle crônico e profilaxia de TSVP.
• Bepridil: Aumenta DPA (efeito nos átrios/ventrículos), mas risco de Torsade de Pointes (abandonado nos EUA).

Toxicidade dos Bloqueadores dos Canais de Ca2+

• Verapamil e Diltiazem:
  • Hipotensão: Principal efeito adverso (especialmente IV em bolo). Piora se usado inadvertidamente em TV. Piora com outros vasodilatadores ou disfunção VE.
  • Bradicardia Sinusal/Bloqueio AV: Especialmente em pacientes suscetíveis (ex: com β-bloqueadores).
  • Constipação: Com uso oral de verapamil.
• Considerações:
  • Verapamil é um racemato (L-verapamil mais potente, mas metabolizado no fígado).
  • Diltiazem também sofre metabolismo hepático de primeira passagem.
  • Efeitos adversos dependem da doença cardíaca subjacente e tratamentos concomitantes.
  • Podem aumentar concentração sérica de digoxina.

Bloqueio dos Receptores β-Adrenérgicos

• Efeitos da Estimulação β-Adrenérgica:
  • Aumenta corrente de Ca2+, retarda inativação.
  • Aumenta correntes de K+ e Cl- de repolarização.
  • Aumenta corrente marca-passo (acelera FC sinusal).
  • Aumenta Ca2+ armazenado no RS (maior probabilidade de liberação espontânea e PDT).
  • Pode intensificar arritmias mediadas por PDT e PDP.
  • Epinefrina plasmática alta (estresse) diminui K+ sérico.
• Ação dos β-Bloqueadores:
  • Inibem esses efeitos da estimulação β-adrenérgica.
  • Reduzem FC, diminuem sobrecarga intracelular de Ca2+, inibem automatismo mediado por pós-despolarizações.
  • Aumentam energia necessária para fibrilar o coração (ação antiarrítmica).
  • Reduzem mortalidade pós-IM (propranolol, timolol, metoprolol, atenolol).
• Ações Antiarrítmicas:
  • Prolongam condução e refratariedade do nodo AV (úteis em arritmias reentrantes envolvendo nodo AV e controle da FC em FA/flutter).
  • Úteis em pacientes com síndrome de QT longo congênito e arritmias desencadeadas por estresse.
  • Podem ser eficazes contra arritmias por bloqueadores de Na+ (reduzem FC, o que reduz lentidão da condução).

Toxicidade dos Bloqueadores dos Receptores β-Adrenérgicos

• Efeitos Adversos Comuns:
  • Fadiga.
  • Broncospasmo.
  • Hipotensão.
  • Impotência, depressão.
  • Agravamento da insuficiência cardíaca.
  • Piora de sintomas de doença vascular periférica.
  • Mascaramento de hipoglicemia em diabéticos.
• Cuidado em Certos Pacientes:
  • Estimulação simpática excessiva (ex: feocromocitoma, abstinência de clonidina): Podem causar estimulação α-adrenérgica incontrolada → hipertensão grave, arritmias.
    • Tratar com antagonistas α e β (ex: labetalol).
  • Abstinência: Cessação repentina de tratamento crônico pode causar hipertensão, angina, arritmias de rebote.
    • Retirada gradual ao longo de duas semanas.
• β1-Seletivos: Esmolol (meia-vida curta, útil em situações agudas), metoprolol, atenolol.
• Não-Seletivos: Sotalol (também bloqueia canais de K+, o que o torna mais eficaz que outros β-bloqueadores em algumas arritmias).

Princípios do Uso Clínico dos Fármacos Antiarrítmicos

• Objetivos do Tratamento: Claramente estabelecidos.
• O Exemplo CAST (Cardiac Arrhythmias Suppression Trial):
  • Batimentos ectópicos ventriculares assintomáticos pós-IM são marcadores de risco de morte súbita.
  • Fármacos potentes (encainida, flecainida) suprimiram os ectópicos, mas aumentaram a mortalidade (2-3x).
  • Lição: Não tratar anormalidades detectadas se não houver claro benefício.
  • Somente β-bloqueadores e amiodarona (em menor proporção) demonstraram redução da mortalidade a longo prazo.
• Sintomas Devido a Arritmias:
  • Podem ser assintomáticos.
  • Sintomas: pré-síncope, síncope, parada cardíaca, palpitações, falta de ar, IC.
• Escolha da Abordagem Terapêutica:
  • Depende dos sintomas, tipo e extensão da doença cardíaca estrutural, intervalo QT, doença do sistema de condução, comorbidades.
  • Ex: Fibrilação Atrial:
    1. Controlar resposta ventricular (β-bloqueadores, Ca2+ bloqueadores, digitálicos).
    2. Restaurar e manter ritmo sinusal (quinidina, flecainida, amiodarona).
    3. Não tratar (se assintomático).
  • Cuidado com WPW e FA: Fármacos que bloqueiam o nodo AV podem acelerar a resposta ventricular via via acessória, com risco de morte.
• Avaliação Pré-Tratamento: Frequência e reprodutibilidade da arritmia.

Minimização de Riscos

• Fármacos Antiarrítmicos Podem Causar Arritmias:
  • Risco conhecido de proarritmia (Quadro 29-1 no documento original).
  • Reconhecer arritmias induzidas por fármacos é crucial (retirar o agente causal).
  • Ex: Tratar TV com verapamil (ineficaz) pode causar colapso cardiovascular.
• Monitoramento da Concentração Plasmática:
  • Pode minimizar alguns efeitos adversos (ajustar dose para faixa terapêutica).
  • Muitas reações graves estão ligadas a interações, distúrbios eletrolíticos, isquemia, e doença cardíaca subjacente.
• Contraindicações Específicas para o Paciente:
  • Evitar certos fármacos em subconjuntos de pacientes (ex: disopiramida em IC, amiodarona em doença pulmonar avançada). (Quadro 29-4 no documento original).
• Eletrofisiologia Cardíaca como "Alvo Móvel":
  • Varia dinamicamente com influências externas (tônus autônomo, isquemia, estiramento miocárdico).
  • Isquemia: Altera K+ extracelular, inativa canais de Na+, diminui condução, ativa canais quiescentes.
  • Essas alterações podem criar arritmias ou modificar a resposta ao tratamento.

Adenosina

• Natureza: Nucleosídeo de ocorrência natural.
• Uso: Bolo IV rápido para fim imediato de arritmias supraventriculares reentrantes.
• Mecanismo:
  • Ativa receptores de adenosina acoplados à proteína G.
  • Ativa corrente de K+ (sensível à acetilcolina) no átrio, nodos SA e AV.
  • Encurta potencial de ação, hiperpolariza, alentece automatismo.
  • Inibe efeitos eletrofisiológicos do aumento de AMP cíclico (estimulação simpática) → reduz correntes de Ca2+.
  • Aumenta refratariedade do nodo AV, inibe PDTs evocadas por estimulação simpática.
• Farmacocinética:
  • Meia-vida de segundos.
  • Eliminada por captação e metabolismo rápido.
  • Requer administração IV rápida (acesso central ideal).
  • Potencializada por dipiridamol, hipersensibilidade por denervação (transplantes).
  • Metilxantinas (teofilina, cafeína) bloqueiam receptores de adenosina.
• Efeitos Adversos:
  • De curta duração (vantagem).
  • Assistolia transitória (comum, objetivo terapêutico).
  • Sensação de plenitude torácica, dispneia.
  • Raramente: broncospasmo, fibrilação atrial.

Amiodarona

• Características: Múltiplos efeitos farmacológicos, análogo estrutural do hormônio da tireoide, altamente lipofílica (concentra-se em tecidos, eliminação lenta).
• Uso:
  • Tratamento oral para TV recorrente ou fibrilação refratária.
  • Manutenção do ritmo sinusal em FA.
  • IV para cessação imediata de TV/FV (primeira linha para parada cardíaca fora do hospital).
  • Benefício na mortalidade pós-IM.
• Mecanismo:
  • Bloqueia canais de Na+ inativados (recuperação relativamente rápida).
  • Diminui corrente de Ca2+, correntes retificadoras tardias de efluxo e influxo de K+.
  • Efeito bloqueador adrenérgico não competitivo.
  • Inibe automatismo anormal, prolonga DPA.
  • Diminui velocidade de condução (bloqueio de Na+, efeito no acoplamento célula a célula).
  • Prolonga refratariedade em todos os tecidos cardíacos.
• Farmacocinética:
  • Biodisponibilidade oral ~30% (má absorção).
  • Regime de ataque (800-1600 mg/dia por semanas), depois manutenção (200-400 mg/dia).
  • Eliminação muito lenta (meia-vida de semanas a meses).
  • Inibe CYP3A4, CYP2C9 e P-glicoproteína (interage com varfarina, outros antiarrítmicos, digoxina).
• Efeitos Adversos:
  • Fase aguda (IV): Hipotensão, depressão miocárdica (parcialmente pelo solvente).
  • Tratamento a longo prazo: Fibrose pulmonar (mais sério, doses >400mg/dia), microdepósitos corneanos, disfunção hepática, neuromusculares, fotossensibilidade, hipo/hipertireoidismo.
  • Raras Torsade de Pointes apesar do QT longo e bradicardia.

Digoxina

• Natureza: Glicosídeo cardíaco.
• Uso: Insuficiência cardíaca, arritmias.
• Mecanismo (Efeitos Indiretos):
  • Efeitos inotrópicos positivos (aumento de Ca2+ intracelular).
  • Ações vagotônicas proeminentes: Inibição de correntes de Ca2+ no nodo AV, ativação de correntes de K+ mediadas por acetilcolina no átrio.
  • Hiperpolarização, encurtamento do potencial de ação atrial, aumento da refratariedade do nodo AV.
• Ações Antiarrítmicas:
  • Útil para arritmias reentrantes envolvendo o nodo AV.
  • Controle da resposta ventricular em fibrilação atrial.
  • Especialmente útil em IC, onde outros bloqueadores do nodo AV podem piorar.
  • Menos eficaz com alto tônus simpático.
• Efeitos Eletrocardiográficos: Prolongamento do intervalo PR, alteração inespecífica da repolarização ventricular.
• Farmacocinética:
  • Biodisponibilidade oral ~80%.
  • Distribuição lenta (horas para efeitos).
  • Eliminação renal (80%), meia-vida ~36h.
  • Dose de ataque (0,6 mg em 24h), manutenção (0,0625-0,5 mg/dia).
  • Níveis séricos: 0,5-2 ng/mL.
  • Interage com amiodarona, quinidina, verapamil, diltiazem (diminuem depuração da digoxina via P-glicoproteína).
• Efeitos Adversos:
  • Baixo índice terapêutico → toxicidade comum.
  • Arritmias (taquicardia atrial com bloqueio AV, bigeminismo ventricular, TV bidirecional), náuseas, distúrbios cognitivos, visão borrada/amarela.
  • Fatores de risco: Níveis séricos altos, hipoxia, distúrbios eletrolíticos (hipopotassemia, hipomagnesemia, hipercalcemia).
  • Intoxicação grave: Hiperpotassemia, bradiarritmia.
  • Tratamento: Anticorpos antidigoxina, atropina, Mg2+, marca-passo.

Disopiramida

• Mecanismo: Efeitos eletrofisiológicos similares à quinidina (bloqueador de Na+ e prolonga DPA).
• Uso: Manter ritmo sinusal em flutter/FA, prevenir recorrência de TV/FV.
• Características:
  • Não é antagonista α-adrenérgico.
  • Ações anticolinérgicas proeminentes: Boca seca, constipação, retenção urinária, glaucoma.
  • Deprime contratilidade miocárdica (pode precipitar IC).
  • Pode causar Torsade de Pointes.
• Farmacocinética:
  • Bem absorvida.
  • Ligação a proteínas plasmáticas dependente da concentração.
  • Eliminação: Metabolismo hepático (metabólito fracamente ativo) e excreção renal.
  • Ajuste de dose em disfunção renal.

Dofetilida

• Mecanismo: Bloqueador de K+ potente e "puro" (específico para IK), quase sem efeitos extracardíacos.
• Uso: Manter ritmo sinusal em FA. Não afeta mortalidade em IC/pós-IM.
• Distribuição: Disponível apenas por sistema de distribuição restrito (exige educação sobre dosagem e monitoramento hospitalar).
• Efeitos Adversos:
  • Torsade de Pointes: Ocorre em 1-3% (mesmo com monitoramento rigoroso).
  • Outros efeitos raros.
• Farmacocinética:
  • Excretada inalterada pelos rins (maioria).
  • Ajuste de dose em insuficiência renal (baseado em depuração de creatinina).
  • Contraindicada em insuficiência renal avançada ou com inibidores de transporte renal de cátions.

Dronedarona

• Natureza: Derivado benzofurano não iodado da amiodarona.
• Uso: Aprovado para FA e flutter atrial (manutenção de ritmo sinusal, redução da FC).
• Comparação com Amiodarona: Menos efeitos adversos, mas significativamente menos eficaz na manutenção do ritmo sinusal.
• Mecanismo: Bloqueador de múltiplas correntes iônicas (IKr, IKs, IKi, canal de Na+, canal de Ca2+ tipo L).
  • Efeitos antiadrenérgicos mais fortes que amiodarona.
• Efeitos Adversos:
  • Comuns: Diarreia, náuseas, dor abdominal, vômitos, astenia.
  • Prolongamento do QTc dose-dependente, mas Torsade de Pointes é raro.
• Contraindicações: Aumenta mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca grave (NYHA Classe 4 ou descompensação recente).
• Interações Medicamentosas: Metabolizada por CYP3A4, inibidor moderado de CYP3A, CYP2D6 e P-glicoproteína.
  • Contraindicada com inibidores potentes de CYP3A4.
  • Aumenta concentrações de outros fármacos metabolizados por CYP2D6 (ex: metoprolol) ou P-glicoproteína (ex: digoxina).

Esmolol

• Natureza: β1-seletivo.
• Características: Metabolizado por esterases eritrocitárias, meia-vida de eliminação muito curta (9 min).
• Uso: IV para bloqueio β-adrenérgico imediato.
  • Controle rápido da FC em fibrilação atrial.
• Vantagem: Efeitos adversos dissipam rapidamente com interrupção.

Flecainida

• Mecanismo: Bloqueia canais de Na+ (recuperação do bloqueio muito longa) e canais de K+ (IKr). Também bloqueia canais de Ca2+ in vitro.
• DPA: Encurtado em células de Purkinje, prolongado em ventriculares.
• CAST Trial: Aumentou mortalidade em pacientes pós-IM (não usar em cardiopatia estrutural).
• Uso: Manutenção do ritmo sinusal em arritmias supraventriculares (incluindo FA) sem doença cardíaca estrutural.
  • TV sustentada.
• Particularidades:
  • Prolonga PR, QRS, QT mesmo em FC normais.
  • Bloqueia canais RiR2, suprimindo arritmias em TVPC.
• Efeitos Adversos:
  • Visfio borrada (dose-dependente).
  • Pode aumentar insuficiência cardíaca.
  • Exacerbação de arritmias letais: Aceleração da FC ventricular em flutter atrial, maior frequência de TV reentrante, maior mortalidade pós-IM.
  • Pode causar bloqueio cardíaco.
• Farmacocinética:
  • Bem absorvida.
  • Eliminação renal e metabolismo hepático (CYP2D6, polimorfismo).
  • Meia-vida 10-18h (variável com pH urinário).
  • Risco de acúmulo em disfunção renal e ausência de CYP2D6.

Ibutilida

• Mecanismo: Bloqueador de IKr, em alguns sistemas ativa corrente de influxo de Na+.
• Uso: Infusão rápida (1 mg em 10 min) para conversão imediata de fibrilação ou flutter atrial para ritmo sinusal.
  • Taxa de eficácia maior em flutter atrial (50-70%).
• Toxicidade:
  • Torsade de Pointes: Ocorre em até 6% dos pacientes.
• Farmacocinética:
  • Extenso metabolismo de primeira passagem (não oral).
  • Meia-vida 2-12h.

Lidocaína

• Natureza: Anestésico local.
• Uso: Tratamento IV imediato de arritmias ventriculares.
• Mecanismo: Bloqueia canais de Na+ abertos ou inativados.
  • Recuperação do bloqueio muito rápida.
  • Efeitos maiores em tecidos despolarizados (isquêmicos) ou com impulsos rápidos.
  • Inútil em arritmias atriais.
  • Diminui automatismo (reduz inclinação da fase 4, altera limiar).
  • DPA não afetada ou encurtada.
  • Não afeta PR ou QRS; QT inalterado ou levemente encurtado.
• Vantagem: Pouco efeito na função hemodinâmica.
• Efeitos Adversos:
  • Com doses altas/rápidas: Convulsões.
  • Com elevação lenta da concentração: Tremores, disartria, alteração de consciência, nistagmo (sinal precoce).
• Farmacocinética:
  • Bem absorvida, mas extenso metabolismo de primeira passagem (não oral).
  • Administração IV (bolo inicial + infusão contínua).
  • Meia-vida de eliminação ~110 min.
  • Metabólitos ativos (GX, monoetil GX).
  • Depuração diminuída em IC, doença hepática, com cimetidina/β-bloqueadores.
  • Necessita monitoramento de níveis plasmáticos (1,5-5 µg/mL).

Magnésio

• Uso:
  • Prevenção de episódios recorrentes de Torsade de Pointes (mesmo com Mg2+ sérico normal). Mecanismo desconhecido.
  • Arritmias relacionadas à intoxicação digitálica.
• Eficácia: Estudos controlados conflitantes para infarto agudo do miocárdio.
• Mecanismo: Possível efeito na corrente de influxo (Ca2+) responsável pelas PDPs. Não encurta o intervalo QT.

Mexiletina

• Natureza: Análogo da lidocaína (oral).
• Mecanismo: Ações eletrofisiológicas similares à lidocaína.
• Uso: Arritmias ventriculares.
  • Pode ter papel na correção da corrente de influxo de Na+ aberrante em LQT3.
• Efeitos Adversos: Tremores, náuseas (minimizados com alimentos).
• Farmacocinética: Metabolismo hepático (induzível por fenitoína).

Procainamida

• Natureza: Análogo da procaína.
• Mecanismo: Efeitos eletrofisiológicos similares à quinidina, mas sem ações vagolíticas/α-adrenérgicas.
  • Bloqueia canais de Na+ abertos (recuperação intermediária).
  • Prolonga DPA (bloqueio de canais de K+).
  • Diminui automatismo, aumenta períodos refratários, alentece condução.
  • Metabólito ativo: N-acetil-procainamida (prolonga DPA, mas não bloqueia canais de Na+).
• Uso: Infusões para tratamento imediato de muitas arritmias supraventriculares e ventriculares.
• Limitação: Tratamento oral a longo prazo mal tolerado.
• Efeitos Adversos:
  • Hipotensão (bloqueio ganglionar) e alentecimento da condução (com altas concentrações, IV).
  • Náuseas (oral).
  • Torsade de Pointes: Particularmente com N-acetil-procainamida >30 µg/mL.
  • Aplasia de medula óssea (rara, fatal).
  • Síndrome Lúpica induzida por fármacos: Muito comum (25-50% desenvolvem sintomas). Resolvida com cessação. Mais frequente em "acetiladores lentos".
• Farmacocinética:
  • Eliminação rápida (meia-vida 3-4h) por excreção renal e metabolismo hepático (N-acetil-transferase).
  • N-acetil-procainamida (meia-vida 6-10h, eliminada renal).
  • Acúmulo em insuficiência renal.

Propafenona

• Mecanismo: Bloqueador de canais de Na+ (recuperação relativamente pequena). Também bloqueia canais de K+.
  • Antagonista de receptores β (S-(+)-propafenona).
  • Principal efeito eletrofisiológico: Alentecer a condução em tecidos de resposta rápida.
• Uso: Manter ritmo sinusal em taquicardias supraventriculares (incluindo FA).
  • Arritmias ventriculares (eficácia modesta).
• Efeitos Adversos:
  • Aceleração da resposta ventricular em flutter atrial.
  • Aumento da frequência e gravidade de TV reentrante.
  • Exacerbação da insuficiência cardíaca.
  • Efeitos adversos de bloqueio β-adrenérgico (bradicardia sinusal, broncospasmo).
• Farmacocinética:
  • Bem absorvida, eliminada por vias hepática e renal.
  • Metabolismo hepático (CYP2D6) determina concentração plasmática (polimorfismo).
  • "Metabolizadores extensos" (metabolismo de primeira passagem, metabólito ativo 5-hidroxi-propafenona).
  • "Mauss metabolizadores" (CYP2D6 ausente) → concentrações muito maiores, maior incidência de efeitos adversos.
  • Inibida por quinidina e fluoxetina.
  • Ajuste de dose em doença hepática.

Quinidina

• Mecanismo: Bloqueia correntes de Na+ e múltiplas correntes de K+.
• • Bloqueia canais de Na+ em estado aberto (recuperação intermediária).
  • Prolonga DPA (principalmente em FC mais lentas).
  • Em algumas células, evoca PDP (particularmente com K+ baixo).
  • Prolonga refratariedade.
  • Induz bloqueio de receptor β e inibição vagal (in vivo).
• Uso: Manter ritmo sinusal em flutter/FA, prevenir recorrência de TV/FV.
• Efeitos Adversos (Não Cardíacos):
  • Diarreia (30-50%): Mais comum. Pode levar a hipopotassemia (potencializa Torsade de Pointes).
  • Reações imunológicas: Trombocitopenia (grave), hepatite, depressão de MO, síndrome lúpica.
  • Cinchonismo: Cefaleia, zumbido (dose-dependente).
• Efeitos Adversos (Cardíacos):
  • Prolongamento do QT e Torsade de Pointes (2-8%): Pode ocorrer em concentrações terapêuticas.
  • Bloqueio notável do canal de Na+ (altas concentrações) → TV.
  • Exacerbação de IC e doença do sistema de condução.
  • Efeito vagolítico pode aumentar condução AV em flutter atrial.
• Farmacocinética:
  • Bem absorvida, 80% ligada a proteínas.
  • Metabolismo oxidativo hepático (metabólito ativo 3-hidroxiquinidina).
  • Excreção renal (20% inalterada).
  • Variação individual na dose para atingir 2-5 µg/mL.
• Interações Medicamentosas:
  • Inibidor potente de CYP2D6.
  • Reduz depuração da digoxina.
  • Metabolismo induzido por fenobarbital, fenitoína.

Sotalol

• Natureza: Antagonista não seletivo do receptor β-adrenérgico que também prolonga os potenciais de ação cardíacos.
• Mecanismo: Inibe a corrente IKr (K+), possivelmente outras correntes de K+.
• Uso: Taquiarritmias ventriculares e fibrilação/flutter atriais. Eficaz quanto bloqueadores de Na+.
• Efeitos Eletrofisiológicos:
  • Prolonga DPA e intervalo QT.
  • Diminui automatismo, alentece condução no nodo AV, prolonga refratariedade AV (ações β-bloqueadoras e bloqueadoras de K+).
  • Não afeta velocidade de condução em tecido de resposta rápida.
• Efeitos Adversos:
  • Torsade de Pointes (1,5-2%): Dependente da dose, especialmente em disfunção renal ou hipopotassemia.
  • Outros efeitos associados a β-bloqueadores.
• Farmacocinética: Eliminado por excreção renal do fármaco inalterado.