MODULADORES DA ISQUEMIA MIOCÁRDICA E HIPERTENSÃO

Fisiopatologia e Abordagens Terapêuticas

Fisiopatologia da Cardiopatia Isquêmica

• Angina de Peito: Principal sintoma, causada por isquemia miocárdica transitória.
• Mecanismo: Desequilíbrio entre suprimento e demanda de oxigênio do miocárdio.
  • Aumento da Demanda: Frequência cardíaca, contratilidade ventricular, tensão da parede ventricular.
  • Diminuição do Suprimento: Fluxo sanguíneo coronariano (estenose aterosclerótica, trombose, vasospasmo).
• Tipos de Angina:
  • Típica (Estável): Desconforto subesternal compressivo com esforço, aliviado por repouso ou nitroglicerina.
  • Variante (Prinzmetal): Devido a vasospasmo coronariano focal ou difuso.
  • Instável: Aumento de frequência/gravidade, ocorrendo em repouso (ruptura de placa aterosclerótica com trombose).
• Isquemia Silenciosa: Evidências de isquemia sem sintomas. Os mesmos fatores precipitantes da sintomática.
  • Beta-bloqueadores mais eficazes que bloqueadores de canais de Ca2+ na prevenção.

Modulação Farmacológica na Isquemia Miocárdica (Visão Geral)

• Principais Fármacos Antianginosos:
  • Nitrovasodilatadores: Aumentam suprimento (vasodilatação coronariana) e/ou reduzem demanda (diminuem trabalho cardíaco).
  • Antagonistas dos Receptores β-adrenérgicos: Reduzem demanda.
  • Antagonistas dos Canais de Ca2+: Aumentam suprimento e/ou reduzem demanda.
• Outros Fármacos Eficientes:
  • Agentes Antiplaquetários: Previnem trombose (angina instável).
  • Estatinas: Estabilizam placa vulnerável.
  • Ranolazina: Novo agente para angina crônica (mecanismo em canais de Na+).
• Objetivos Terapêuticos:
  • Angina típica: Reduzir demanda de O2.
  • Angina instável: Aumentar fluxo sanguíneo miocárdico (antiplaquetários, heparina, revascularização).
  • Angina variante: Evitar vasospasmo coronariano.
• Impacto na Mortalidade:
  • Beta-bloqueadores reduzem mortalidade (diminuem morte súbita, IM).
  • Nitratos orgânicos não associados a melhora na mortalidade cardíaca.
• Tratamento de Fatores de Risco: AAS, clopidogrel, estatinas, inibidores da ECA (IECA) reduzem progressão da aterosclerose e mortalidade.
• Intervenções Mecânicas: Angioplastia, stents coronarianos, cirurgia de revascularização.

Nitratos Orgânicos - Mecanismo de Ação e Química

• Definição: Pró-fármacos que servem como fonte de óxido nítrico (NO).
• Mecanismo do NO:
  • Ativa a guanililciclase solúvel.
  • Aumenta níveis intracelulares de GMP cíclico.
  • Promove desfosforilação da cadeia leve de miosina e redução do Ca2+ citosólico.
  • Resulta em relaxamento das células musculares lisas, levando à vasodilatação.
  • Também inibe agregação plaquetária e relaxa músculos lisos em brônquios e TGI.
• História:
  • Nitroglicerina sintetizada em 1846 (Sobrero).
  • Brunton (1857) e Murrell (1863) estabeleceram uso de nitritos/nitroglicerina para angina.
  • Nobel recebeu Nobel (1998) pelo papel do NO.
• Química:
  • Ésteres polióis do ácido nítrico (ex: trinitrato de glicerila – nitroglicerina).
  • Ésteres do ácido nitroso (ex: nitrito de amila).
  • Denominados coletivamente nitrovasodilatadores.
  • Devem ser metabolizados (reduzidos) para produzir NO gasoso.

Nitratos Orgânicos - Propriedades Farmacológicas: Efeitos Cardiovasculares

• Efeitos Hemodinâmicos:
  • Baixas concentrações: Dilatam preferencialmente veias (venodilatação).
    • Diminui retorno venoso → reduz tamanho câmaras ventriculares e pressões diastólicas finais (redução da pré-carga).
    • Pouca alteração na resistência vascular sistêmica.
    • Pode causar rubor (dilatação arteriolar facial/cervical) e cefaleia (vasos meníngeos).
  • Doses mais altas: Causam maior acúmulo venoso e podem diminuir resistência arteriolar (redução da pós-carga).
    • Reduz pressão arterial sistólica/diastólica, débito cardíaco.
    • Pode levar a palidez, fraqueza, tontura, com ativação de reflexos simpáticos compensatórios (taquicardia reflexa, vasoconstrição).
• Efeitos no Fluxo Sanguíneo Coronariano:
  • Vasodilatação direta das artérias coronarianas (principalmente vasos > 200 µm).
  • Aumento do fluxo colateral para regiões isquêmicas.
  • Restauram fluxo sanguíneo para regiões subendocárdicas.
  • Redução da demanda de O2 miocárdico pode levar a um equilíbrio do fluxo sanguíneo (fluxo em áreas não isquêmicas pode diminuir).
• Efeitos nas Necessidades de O2 do Miocárdio:
  • Redução da tensão na parede ventricular (pré-carga e pós-carga).
  • Diminuição da frequência cardíaca e contratilidade (efeito indireto via reflexo).
  • Resultado final: Diminuem o consumo de O2 do miocárdio.

Nitratos Orgânicos - Mecanismo de Alívio da Angina e Outros Efeitos

• Alívio da Angina:
  • Principalmente pela redução da demanda cardíaca de O2.
  • Redistribuição favorável do fluxo sanguíneo para o miocárdio subendocárdico isquêmico também contribui.
  • Dilatação coronariana direta é importante em vasospasmo.
• Outros Efeitos:
  • Relaxam quase todos os músculos lisos: brônquico, trato biliar (vesícula, ductos, esfíncter de Oddi), trato gastrointestinal (esôfago).
  • Podem relaxar músculos ureteral e uterino (importância clínica incerta).
  • Aumentam GMP cíclico nas plaquetas, inibindo sua função.

Nitratos Orgânicos - Farmacocinética e Tolerância

• Absorção, Destino e Excreção:
  • Nitroglicerina: Meia-vida 1-3 min (sublingual, aerossol). Metabólitos (dinitrato de glicerila) com meia-vida de 40 min. Metabolizada por aldeído desidrogenase mitocondrial.
  • Dinitrato de isossorbida: Meia-vida 45 min (sublingual). Metabólitos ativos (mononitratos) com meia-vida mais longa (3-6h).
  • 5-Mononitrato de isossorbida: Não sofre metabolismo de primeira passagem significativo, maior biodisponibilidade oral. Meia-vida mais longa (60-120 mg/dia).
  • NO inalado: Ação na vasculatura pulmonar (rápida inativação por hemoglobina). Uso em hipertensão pulmonar neonatal.
• Tolerância:
  • Exposição frequente/contínua a altas doses leva à atenuação dos efeitos farmacológicos.
  • Mecanismos: Redução da capacidade do músculo liso vascular de converter nitroglicerina em NO, depleção de grupos sulfidrila, geração de radicais livres, inativação da aldeído desidrogenase.
  • Pseudotolerância: Ativação de mecanismos extrínsecos (expansão de volume, ativação neuro-humoral).
  • Prevenção: Interrupção diária da terapia por 8-12h ("intervalo sem nitrato").
  • "Doença da segunda-feira": Tolerância em trabalhadores de explosivos que se perde no fim de semana e reaparece na volta ao trabalho.
  • Não interromper abruptamente em uso crônico devido ao risco de "rebote anginoso".

Nitratos Orgânicos - Toxicidade e Usos Terapêuticos

• Toxicidade e Reações Adversas:
  • Cefaleia: Comum e intensa (geralmente diminui com a continuidade do tratamento).
  • Hipotensão postural: Tontura, fraqueza, síncope. Acentuada por álcool ou disfunção autônoma.
  • Exantema medicamentoso.
  • Interação com inibidores da PDE5 (sildenafila, tadalafila, vardenafila):
    • Contraindicado! Pode causar hipotensão extrema e fatal.
    • Inibidores da PDE5 aumentam GMPc, nitratos também. Combinação leva a acúmulo excessivo.
    • Evitar nitratos por 24h (sildenafila/vardenafila) ou mais (tadalafila) após uso de PDE5.
• Usos Terapêuticos:
  • Angina:
    • Sublingual (nitroglicerina): Alívio rápido (1-2 min) de ataques agudos, profilaxia antes do esforço.
    • Oral (mononitrato de isossorbida): Profilaxia crônica.
    • Cutânea (pomada, adesivos): Profilaxia prolongada, angina noturna.
    • Transmucosa/Bucal: Profilaxia de curto prazo.
  • Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC): Alívio da congestão pulmonar, aumento do débito cardíaco.
  • Angina Instável e Infarto do Miocárdio sem Elevação do Segmento ST: Reduz vasospasmo e consumo de O2. IV para titulação rápida.
  • Infarto Agudo do Miocárdio (IM): Alivia dor isquêmica, efetivo para edema pulmonar. Evitar em infarto de VD ou hipotensão.
  • Angina Variante (de Prinzmetal): Fármaco eficaz, mas bloqueadores de canais de Ca2+ são preferíveis.

Antagonistas dos Canais de Ca2+ - Mecanismo de Ação

• Mecanismo Principal: Inibem a função dos canais de Ca2+ sensíveis à voltagem (tipo L ou lentos).
• Local de Ação:
  • Músculo liso vascular: Inibem influxo de Ca2+ extracelular → relaxamento vascular (particularmente em leitos arteriais).
  • Miocárdio: Reduzem influxo de Ca2+ → efeitos inotrópicos negativos (diminuem contratilidade).
  • Nodos Sinoatrial (SA) e Atrioventricular (AV): Reduzem influxo de Ca2+ → efeitos cronotrópicos negativos (diminuem frequência cardíaca e condução AV).
• Tipos de Antagonistas (Química):
  • Fenilalquilaminas: Verapamil (afeta mais o coração).
  • Benzotiazepinas: Diltiazem (efeitos intermediários).
  • Diidropiridinas: Nifedipino, anlodipino, felodipino, isradipino, nicardipino, nisoldipino, nimodipino (mais seletivos para o músculo liso vascular).
• Interação com Canais: Ligam-se à subunidade α1 do canal de Ca2+ tipo L.

Antagonistas dos Canais de Ca2+ - Propriedades Farmacológicas: Efeitos Cardiovasculares

• Ações no Tecido Vascular:
  • Todos relaxam o músculo liso arterial, mas têm pouco efeito sobre veias.
  • Diidropiridinas: Mais potentes vasodilatadores in vivo e in vitro.
• Ações nas Células Cardíacas:
  • Verapamil/Diltiazem: Inotrópicos negativos mais proeminentes.
  • Diidropiridinas: Inotrópicos negativos diretos, mas frequentemente mascarados por taquicardia reflexa devido à vasodilatação periférica.
  • Verapamil/Diltiazem: Deprimem taxa de marca-passo do nodo SA e condução AV (fenômeno de dependência de frequência/uso).
  • Diidropiridinas: Pouco efeito direto nos nodos SA/AV em doses clínicas.
• Efeitos Hemodinâmicos:
  • Diidropiridinas (ex: Nifedipino): Dilatação arterial periférica, aumento do fluxo sanguíneo, taquicardia reflexa e aumento do débito cardíaco (compensam inotropismo negativo). Anlodipino causa menos taquicardia reflexa.
  • Verapamil: Vasodilatador menos potente, efeitos cronotrópicos/dromotrópicos/inotrópicos negativos diretos. Bradicardia reflexa atenuada ou abolida.
  • Diltiazem: Efeitos semelhantes ao verapamil, mas com inotropismo negativo mais modesto.
• Efeitos no Relaxamento Ventricular (Lusitropismo): Complexos e variáveis.

Antagonistas dos Canais de Ca2+ - Farmacocinética e Toxicidade

• Farmacocinética:
  • Absorção oral quase completa, mas baixa biodisponibilidade (metabolismo de primeira passagem hepático).
  • Formas de liberação prolongada reduzem flutuações e taquicardia reflexa (nifedipino).
  • Ligação a proteínas plasmáticas (70-98%). Meias-vidas variam (1,3-64h).
  • Metabolismo hepático (CYP3A4), metabólitos podem ser ativos (desacetildiltiazem, norverapamil).
  • Ajustar doses em cirrose hepática ou idosos.
• Toxicidade e Reações Adversas:
  • Diidropiridinas: Cefaleia, rubor, tontura, edema periférico (vasodilatação). Formulações de curta ação não recomendadas para uso crônico. Agravamento de isquemia (hipotensão excessiva, roubo coronariano, taquicardia reflexa).
  • Verapamil: Constipação (efeito colateral comum). Bradicardia, assistolia transitória, exacerbação de ICC (raras, com doses IV ou em pacientes com doença do nodo SA/AV, ou com beta-bloqueadores).
  • Interações: Verapamil IV com beta-bloqueadores é contraindicado (alto risco de bloqueio AV e depressão grave da função ventricular).
  • Podem aumentar concentrações de digoxina.

Antagonistas dos Canais de Ca2+ - Usos Terapêuticos

• Angina Variante (de Prinzmetal): Fármacos de escolha (dilatam artérias coronárias e atenuam vasospasmo).
• Angina por Esforço: Eficazes para reduzir ataques e melhorar tolerância ao exercício.
  • Melhoram a relação oferta/demanda de O2.
  • Diidropiridinas podem agravar angina se usadas sem beta-bloqueadores (taquicardia reflexa).
  • Combinação com beta-bloqueadores é comum e eficaz, especialmente diidropiridinas (não afetam condução AV). Verapamil/diltiazem com beta-bloqueadores requer cautela.
• Angina Instável: Podem ser úteis se houver vasospasmo. Não há evidência suficiente de redução da mortalidade.
  • Diidropiridinas de curta ação não recomendadas.
• Infarto do Miocárdio (IM):
  • Não há evidência de benefício no tratamento inicial ou prevenção secundária.
  • Nifedipino de curta ação teve efeito prejudicial.
  • Diltiazem e verapamil podem reduzir reinfarto em pacientes que não toleram beta-bloqueadores.
• Outros Usos:
  • Antiarrítmicos (Capítulo 29).
  • Hipertensão (Capítulo 27).
  • Insuficiência Cardíaca (Capítulo 28).
  • Profilaxia de enxaquecas (verapamil).
  • Doença de Raynaud.
  • Interrupção de trabalho de parto pré-termo.
  • Vasospasmo cerebral (nimodipino).

Antagonistas do Receptor β-Adrenérgico (na Isquemia Miocárdica)

• Eficácia:
  • Reduzem gravidade e frequência de angina por esforço.
  • Melhoram sobrevida pós-IM.
  • Não são úteis em angina vasoespástica (podem piorar se usados isoladamente).
• Mecanismo:
  • Redução do consumo de O2 do miocárdio:
    • Efeito cronotrópico negativo (diminuem FC, especialmente no exercício).
    • Efeito inotrópico negativo (diminuem contratilidade).
    • Redução da pressão arterial (especialmente sistólica no exercício).
  • Aumento do fluxo para regiões isquêmicas.
• Fatores Adversos (em alguns pacientes):
  • Reduções na FC e contratilidade aumentam o período de ejeção sistólica e volume diastólico final do VE → podem aumentar consumo de O2.
  • Em pacientes com reserva cardíaca limitada: bloqueio β pode causar profunda redução da função VE.
• Uso Clínico:
  • Angina Instável: Eficazes na redução de episódios isquêmicos recorrentes e risco de progressão para IM. Usar com cautela se vasospasmo.
  • Infarto do Miocárdio: Melhoram controle da mortalidade. Administrar no início e indefinidamente se tolerado.

Comparação das Estratégias Terapêuticas Antianginosas

• Abordagem Individualizada: Avaliar população, patofisiologia e estágio da doença.
• Diretrizes ACC/AHA:
  • Ácido acetilsalicílico e beta-bloqueador (história de IM).
  • IECA em coronariopatia com disfunção VE e/ou diabetes.
  • Terapia para hipercolesterolemia.
  • Nitratos e antagonistas de Ca2+ para sintomas.
• Terapia Combinada:
  • Nitratos e β-bloqueadores: Muito eficazes na angina de esforço. β-bloqueadores atenuam taquicardia reflexa dos nitratos; nitratos atenuam aumento do volume diastólico final do VE dos β-bloqueadores.
  • Bloqueadores de Ca2+ e β-bloqueadores: β-bloqueadores são 1ª linha. Adição de bloqueador de Ca2+ se angina não controlada (especialmente se componente vasospástico). Diidropiridinas podem ser combinadas mais facilmente com β-bloqueadores (não atrasam condução AV).
  • Bloqueadores de Ca2+ e Nitratos: Proporcionam alívio adicional. Nitratos reduzem pré-carga, bloqueadores de Ca2+ reduzem pós-carga. Risco de vasodilatação/hipotensão excessiva.
  • Terapia Tripla (β-bloqueadores + bloqueadores de Ca2+ + nitratos): Pode fornecer alívio em casos refratários, mas aumenta a incidência de efeitos colaterais. Cautela com verapamil/diltiazem + β-bloqueadores.

Agentes Antiplaquetários, Anti-Integrina e Antitrombóticos

• Ácido Acetilsalicílico (AAS): Reduz incidência de IM e morte em angina instável.
• Tienopiridinas (Clopidogrel, Prasugrel): Reduzem mortalidade em síndromes coronarianas agudas (adicionados ao AAS).
• Heparina: Reduz sintomas e evita IM em angina instável.
• Inibidores da Trombina (Hirudina, Bivalirudina): Inibem trombina diretamente.
• Inibidores do Receptor GPIIb/IIIa Plaquetário (Abciximabe, Tirofibana, Eptifibatida): Eficazes na prevenção de complicações de intervenções coronarianas percutâneas (PCI) e no tratamento de síndromes coronarianas agudas.

Tratamento da Claudicação e Doença Vascular Periférica

• Contexto: Muitos pacientes com doença vascular periférica também têm doença da artéria coronariana.
• Terapias Eficazes:
  • Antiplaquetários: AAS, clopidogrel, ticlopidina.
  • IECA.
  • Estatinas.
• Modificações no Estilo de Vida: Exercícios físicos, reabilitação, cessação do tabagismo são fundamentais.
• Fármacos Específicos para Claudicação:
  • Pentoxifilina: Modificador reológico (modesto efeito).
  • Cilostazol: Inibidor da PDE3 (vasodilatador, inibe agregação plaquetária). Melhora sintomas de claudicação, mas contraindicado em insuficiência cardíaca (risco de morte súbita).

Terapia Dispositivo-farmacológica: Stents Eluidores de Fármacos

• Stents Intracoronarianos: Melhoram angina e reduzem eventos adversos.
• Reestenose Luminal: Principal limitação da eficácia prolongada (proliferação de músculo liso).
• Stents Eluidores de Fármacos:
  • Utilizam fármacos antiproliferativos (paclitaxel, sirolimo) para inibir proliferação celular.
  • Reduzem visivelmente a taxa de reestenose em comparação com stents de "metal simples".
• Terapia Antiplaquetária Prolongada:
  • Clopidogrel (por vários meses) + AAS (indefinidamente).
  • Necessária devido ao risco de trombose tardia do stent (mesmo meses após inserção).
  • Aumenta o risco de sangramento.

Terapia da Hipertensão - Introdução e Fisiopatologia

• Hipertensão: Doença cardiovascular mais comum. A prevalência aumenta com a idade.
• Consequências:
  • Acidente vascular encefálico (AVE).
  • Doença arterial coronariana (DC).
  • Infarto do Miocárdio (IM), morte súbita cardíaca.
  • Insuficiência cardíaca, insuficiência renal, aneurisma dissecante da aorta.
• Definição: Pressão arterial prolongada ≥ 140/90 mmHg.
  • O risco de doença cardiovascular aumenta progressivamente com pressões mais altas.
  • Após os 50 anos, a pressão arterial sistólica prediz melhor o desfecho.
  • Hipertensão Sistólica Isolada: Comum em idosos (PA sistólica > 140-160 mmHg, diastólica < 90 mmHg).
• Emergências Hipertensivas: Casos com risco de vida (encefalopatia, insuficiência renal), exigem redução imediata da PA.
• Lesão de Órgão-Alvo: Hipertrofia ventricular esquerda, alterações na retina indicam pior prognóstico.

Terapia da Hipertensão - Princípios Gerais

• Objetivo: Reduzir o risco cardiovascular.
• Terapia Não Farmacológica (Primeira Linha):
  • Perda de peso (em sobrepeso/obesidade).
  • Restrição de sódio na alimentação.
  • Aumento do exercício aeróbico.
  • Moderação no consumo de álcool.
• Terapia Farmacológica:
  • Reduz a morbidade e mortalidade da DCV.
  • Reduz AVE, IC, insuficiência renal. O impacto no IM pode ser menos influente.
• Mecanismos de Ação dos Fármacos:
  • Redução da resistência vascular periférica.
  • Redução do débito cardíaco (inibição contratilidade, redução pressão de enchimento).
• Combinação de Fármacos:
  • O uso simultâneo de diferentes classes é comum para controle eficaz da PA e redução de efeitos adversos.
  • Não se pode prever a resposta individual a um fármaco.
• Fatores de Variação: Origem racial, idade influenciam a probabilidade de resposta.

Diuréticos (na Hipertensão)

• Classe Mais Usada: Tiazídicos (hidroclorotiazida, clortalidona).
• Mecanismo:
  • Inicial: Redução do volume extracelular, queda do débito cardíaco.
  • Crônico: Redução da resistência vascular periférica (o débito cardíaco retorna ao normal).
• Uso Clínico:
  • Monoterapia para hipertensão estágio 1 (em muitos casos).
  • Potencializam outros anti-hipertensivos.
  • Clortalidona: Meia-vida mais longa, maior eficácia anti-hipertensiva (especialmente à noite) que hidroclorotiazida.
  • Dose: Máximo de 25 mg/dia (hidroclorotiazida ou clortalidona) como monoterapia. Se não houver controle, adicionar outro fármaco. Doses maiores em hipertensão grave e refratária.
  • Ineficazes se TFG < 30 mL/min (exceto metolazona).
• Efeitos Adversos:
  • Perda de K+: Risco de hipopotassemia (pode potencializar arritmias).
  • Disfunção erétil.
  • Gota (hiperuricemia).
  • Hiponatremia grave.
  • Hipercalcemia.
  • Aumento de triglicerídeos e LDL, intolerância à glicose.
• Outros Diuréticos:
  • De Alça (furosemida): Úteis em insuficiência renal.
  • Poupadores de K+ (amilorida, espironolactona): Usados em combinação para prevenir hipopotassemia. Risco de hiperpotassemia.
• Interações: AINEs reduzem o efeito anti-hipertensivo.

Agentes Simpatolíticos (na Hipertensão)

• Antagonistas do Receptor β-Adrenérgico:
  • Mecanismo: Reduzem contratilidade miocárdica, frequência cardíaca, débito cardíaco. Bloqueiam receptores β no aparelho justaglomerular, reduzindo secreção de renina.
  • Efeitos Adversos: Evitar em asma, disfunção SA/AV. Aumentam risco de reações hipoglicêmicas. Síndrome de retirada abrupta (hipertensão de rebote).
  • Usos: Eficazes em todos os níveis de hipertensão. Preferidos em pacientes com IM, cardiopatia isquêmica, ICC.
• Antagonistas do Receptor α1-Adrenérgico (prazosina, terazosina, doxazosina):
  • Mecanismo: Reduzem resistência arteriolar e aumentam capacitância venosa.
  • Efeitos Adversos: Hipotensão postural (fenômeno de primeira dose).
  • Usos: Principalmente com outros agentes. Atrativos em pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB).
• Antagonistas α- e β-Adrenérgicos Mistos (Labetalol, Carvedilol):
  • Labetalol: Útil em emergências hipertensivas (IV).
  • Carvedilol: Aprovado para hipertensão e ICC sintomática.
• Agentes de Ação Central (Metildopa, Clonidina, Guanabenzo, Guanfacina):
  • Estimulam receptores α2-adrenérgicos no tronco cerebral, reduzindo efluxo simpático.
  • Metildopa: Preferida na hipertensão durante a gravidez. EA: sedação, depressão, hepatotoxicidade, teste de Coombs positivo.
  • Clonidina: EA: sedação, xerostomia, hipotensão postural. Síndrome de retirada com interrupção súbita (hipertensão de rebote).

Antagonistas dos Canais de Ca2+ (na Hipertensão)

• Mecanismo: Relaxam o músculo liso arterial, reduzindo a resistência vascular periférica.
• Efeitos:
  • Diidropiridinas podem causar taquicardia reflexa. Verapamil/diltiazem têm efeitos cronotrópicos negativos que atenuam isso.
  • Eficazes como monoterapia ou em combinação.
  • Fórmulas de liberação imediata de diidropiridinas não são recomendadas para hipertensão crônica.
• Benefícios: Mais eficazes em idosos e afro-americanos. Úteis em hipertensão sistólica isolada.
• Clevidipino: Nova diidropiridina para uso intravenoso em hipertensão grave ou perioperatória.

Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (IECA)

• Mecanismo: Reduzem os níveis de Angiotensina II (AngII), inibindo sua formação.
• Benefícios:
  • Eficazes na hipertensão e em pacientes com diabetes (reduzem progressão da glomeruloesclerose).
  • Benefícios em coronariopatia (após IM, melhora função ventricular).
  • Potencializam diuréticos (diminuem produção de aldosterona).
• Efeitos Adversos:
  • Angioedema: Raro, mas grave.
  • Tosse seca: Comum.
  • Hiperpotassemia: Risco aumentado com diuréticos poupadores de K+, AINEs, suplementos de K+.
  • Disfunção renal: Contraindicados na gravidez. Reduzem filtração glomerular em estenose bilateral da artéria renal.
• Farmacocinética: Maioria aprovada para dose diária única.
• Respostas: Caucasianos jovens e de meia-idade respondem melhor.

Antagonistas do Receptor AT1 (BRA) e Inibidores Diretos da Renina

• Antagonistas do Receptor AT1 (BRA - Losartano, Candesartano, etc.):
  • Mecanismo: Bloqueiam os efeitos da AngII ao se ligarem ao receptor AT1.
  • Vantagens: Menos tosse e angioedema que IECA (não afetam bradicinina).
  • Efeitos Adversos: Semelhantes aos IECA (hipotensão, hiperpotassemia, disfunção renal). Contraindicados na gravidez.
  • Uso: Tão eficazes quanto IECA. Não recomendado combinar IECA e BRA para hipertensão.
• Inibidores Diretos da Renina (Alisquireno):
  • Mecanismo: Inibe a capacidade da renina de produzir AngI.
  • Eficácia: Reduz a pressão arterial.
  • Uso: Agente complementar, sem evidência de benefício na prevenção de desfechos cardiovasculares em comparação com fármacos mais estabelecidos.
  • Efeitos Adversos: Diarreia, angioedema. Contraindicado na gravidez.

Vasodilatadores (na Hipertensão)

• Hidralazina:
  • Mecanismo: Relaxa diretamente o músculo liso arteriolar.
  • Efeitos Adversos: Taquicardia reflexa, cefaleia, náuseas, hipotensão, síndrome lúpica induzida por fármaco (dose-dependente).
  • Usos: Hipertensão grave (em combinação), ICC (com nitratos), emergências hipertensivas em grávidas (pré-eclâmpsia).
• Minoxidil:
  • Mecanismo: Abre canais de K+ modulados por ATP, causando hiperpolarização e relaxamento muscular liso.
  • Efeitos Adversos: Retenção de sal e água, taquicardia reflexa, isquemia miocárdica, hipertricose.
  • Usos: Hipertensão grave refratária (sempre com diurético e simpatolítico).
• Nitroprusseto de Sódio:
  • Mecanismo: Nitrovasodilatador que libera NO (dilata arteríolas e vênulas).
  • Usos: Emergências hipertensivas, dissecção aguda da aorta, ICC grave.
  • Efeitos Adversos: Hipotensão, toxicidade por cianeto/tiocianato (com infusão prolongada/doses altas).
• Diazóxido: Uso limitado, não mais recomendado para emergências hipertensivas devido ao risco de quedas abruptas de PA.

Seleção dos Agentes Anti-Hipertensivos

• Abordagem Individualizada: Complexa, considerando benefícios, doenças concomitantes, efeitos adversos e custo.
• Diretrizes Nacionais:
  • Diuréticos: Terapia inicial preferida para a maioria da hipertensão estágio 1 não complicada.
  • Outros fármacos de 1ª linha: Antagonistas β-receptor, IECA/BRA, bloqueadores de canais de Ca2+.
• Pacientes de Alto Risco (Indicações Imperiosas):
  • ICC: Diurético, β-bloqueador, IECA/BRA, espironolactona.
  • Diabetes: IECA/BRA (devido a nefropatia diabética).
  • Pós-IM: β-bloqueador, IECA.
• Doenças Subjacentes que Influenciam a Escolha:
  • HPB: Antagonistas α1-receptor.
  • Enxaqueca: Antagonistas β-receptor.
  • Gravidez: Metildopa.
• Hipertensão Sistólica Isolada: Diuréticos, bloqueadores de canais de Ca2+, IECA.
• Emergências Hipertensivas: Redução rápida da PA (nitroprusseto, labetalol, nicardipino, clevidipino, hidralazina).
• Hipertensão Resistente: Causa comum é o tratamento diurético inadequado e não adesão.