L'assaig clínic  i la realitat clínica

Validessa interna /externa

l'estudi està ben fet?

a qui es poden extrapolar els resultats?

Població/mostra

Tractament

Variables/
Seguiment/Anàlisi

Objectiu clínic/comercial

Requisit per a l'autorització  de la comercialització d'un fàrmac

clinicaltrials.gov

REEC

EU CT Register

Conflictes d'interessos/ Problemes ètics

• Ús de placebo/ millor opció terapèutica
• Disseny adequat al problema
• Criteris d'inclusió i exclusió
• Comparadors inadequats
• Avaluació dels resultats (indirectes, combinats)
• Publicació selectiva dels resultats
• Publicació selectiva de les reaccions adverses

Conflictes d'interessos

CMAJ 2004;170:477-480

JAMA 2003;289:454-465

Els estudis finançats pel promotor tendeixen a tenir resultats més positius

Publicació selectiva

N Engl J Med 2008;358:252-260

Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy.

Assaigs clínics d'iniciativa pública i privada

PLoS ONE 10 (12): e0145122

Differential Globalization of Industry- and Non-Industry–Sponsored Clinical Trials

Validesa externa: Context de l'estudi

• Sistema de salut
• País
• Reclutament a atenció primària, secundària o terciària
• Selecció de centres participants
• Selecció de metges participants

Risks due to carotid endarterectomy: death (upper) and stroke and death (lower)

Lancet 2005;365:82-93

Expertesa dels professionals, capacitat del centre

Validesa externa: Selecció dels pacients

• Mètodes de diagnòstic i investigació abans de
  l’aleatorització
• Criteris d'elegibilitat / exclusió
• Període d’inclusió ("run-in") amb placebo / tractament
• Raó aleatoritzats no aleatoritzats (homogeneïtat centres)
• % pacients que rebutgen aleatorització

Selecció dels pacients: Flux de pacients

CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials)

Validesa externa: Selecció dels pacients

P. J Clin Epidemiol 2009;62(11):1218-1223

A quina edat comença a ser un problema important l'artrosi?

Validesa externa

Pacients amb demència

Com de representatius eren aquest pacients de la població afectada de demència?

Validesa externa Període d'inclusió

Run-in (període de pre-inclusió)

Temps previ a la randomització: estabilitzar la situació clínica, avaluar el compliment, tolerància...

Validesa externa. Període d'inclusió

Run-in

Validesa externa

Repercusió en el pronòstic

Registre pacients IAM: Els pacients inclosos en els estudis tenien millor pronòstic que els elegibles però no inclosos i que els no elegibles

External Validity of Clinical Trials in Acute Myocardial Infarction

Arch Intern Med. 2007;16768-73.

Variables avaluades

• Principal / secundàries
• Dures / toves
• Combinades
• Subrogades

Variables principal i secundàries

Idealment:

• directament relacionada amb l'objectiu de l'estudi
• clínicament rellevant
• fàcilment avaluable
• fàcilment mesurable (sensibilitat, exactitud, consistència)

Objectiu

principal

Altres preguntes

Comparacions múltiples

Augment de la probabilitat d'obtenir resultats espuris

Cal evitar la "tortura" de les dades

Perills de les comparacions múltiples

Variables combinades

Objectiu

• disminuir el nombre de pacients necessari
• valorar l'efecte net d'una intervenció
• evitar biaix per riscos competitius

Ull amb la interpretació!

Variables combinades

Quin variable individual és més important?

Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for MI with ST-segment elevation

Variables combinades

Quin variable individual és més important?

Variables combinades

Quin variable individual és més important?

2010 retirada del mercat relació benefici/risc desfavorable

Variables subrogades

Marcador biològic que substitueix una variable clínicament significativa que és una mesura directa del problema de salud

hemoglobina glucosilada

cLDL

gruix de la íntima de la caròtida

espai intrarticular

densitat mineral òssia

necessitat d'analgèsia de rescat

Biomarkers and Surrogate Endpoints In Clinical Trials. Stat Med. 2012 Nov 10; 31(25): 2973–2984.

• és predictiu de l'esdeveniment clínic?
• detecta tots els efectes de la intervenció en el resultat clínic?
• es coneix el mecanisme pel que es correlaciona amb l'esdeveniment clínic?

Variables subrogades

Situació ideal

Malaltia

Variable subrogada

Esdeveniment clínic

Intervenció

Variables subrogades

Situació real

Variables subrogades

Surrogate outcome markers in research and clinical practice. Aust Prescr 2009;32:47-50

Variables subrogades

Assaig clínic i efectes adversos

• Grandària de la mostra
• Temps de seguiment
• Recollida dels esdeveniments adversos
• Pacients amb complicacions (període de pre-inclusió)
• Publicació del efectes adversos detectats

Assaig clínic i efectes adversos

Efecte de la espironolactona (diürètic estalviador de potassi) en pacients amb IC greu

Durant l'estudi:

• 841 pacients amb placebo: 10 casos d'hiperpotassèmia
• 822 pacients amb diürètic: 14 casos d'hiperpotassèmia

Seguiment posterior a l'estudi

Assaig clínic / realitat clínica

Seguiment posterior a l'estudi

Disseny explicatiu / pragmàtic

Seguiment posterior a l'estudi

Entre les condicions ideals i les habituals

https://www.precis-2.org/